Conseil génétique prénatal

Il existe un risque d'anomalie génétique dans toutes les grossesses. Parmi les naissances vivantes, l'incidence est de (1)

• 0,5% des anomalies de nombre ou de structure des chromosomes

• 1% pour les pathologies monogéniques (mendéliennes) de

• 1% pour les pathologies dues à plusieurs gènes (polygéniques)

Parmi les fausses couches spontanées ou les mort fœtales, les taux d'anomalies sont plus élevés.

La plupart des malformations impliquant un seul organe (p. ex., anomalies de fermeture du tube neural, la plupart des malformations cardiaques congénitales) résultent d'une hérédité polygénique ou multifactorielle (c'est-à-dire, également influencée par des facteurs environnementaux).

Le risque d'anomalies chromosomiques fœtales est augmenté chez la plupart des couples ayant déjà eu un fœtus ou un nourrisson porteur d'une anomalie chromosomique (diagnostiquée ou non), à l'exception de quelques cas particuliers (p. ex., 45,X; triploïdie; réarrangements chromosomiques de novo). Les couples ayant eu un enfant atteint du syndrome de Down peuvent présenter un risque accru de récidive, selon le type d'anomalie chromosomique. Pour la trisomie 21 sans disjonction, qui est la forme la plus fréquente, si le partenaire féminin a < 35 ans, le risque d'avoir un autre fœtus atteint de trisomie 21 est 3,5 fois plus élevé et pour les âges ≥ 35 ans, il est 1,7 fois plus élevé (2).

Une anomalie chromosomique a plus de risque d'être retrouvée dans les cas suivants:

• Grossesses qui avortent spontanément au cours du premier trimestre (50 à 80%) (3)

• Fœtus présentant une malformation majeure (30%) (4)

• Mort-nés (8 à 16%) (5, 6)

Un petit pourcentage des parents peut avoir un trouble chromosomique qui augmente le risque de trouble chromosomique chez le fœtus. Des anomalies chromosomiques asymptomatiques parentales (p. ex., anomalies équilibrées) telles que certaines translocations et inversions (sans altération d'un gène, ni perte ou addition de matériel génétique) peuvent ne pas être suspectées. Un réarrangement chromosomique parental équilibré doit être évoqué lorsque les partenaires ont connu des fausses couches spontanées répétées, une infertilité ou un enfant porteur d'une anomalie congénitale.

Le risque de trouble chromosomique fœtal augmente avec l'âge de la mère parce que les taux de non-disjonctions (échec de la séparation des chromosomes) pendant la méiose augmentent avec l'âge. Le risque des aneuploïdies fréquentes par âge maternel est (7)

• < 35 ans: trisomie 21 (1/591), trisomie 18 (1/2862) et trisomie 13 (1/4651)

• ≥ 35 ans: trisomie 21 (1/100), trisomie 18 (1/454) et trisomie 13 (1/1438)

La plupart des anomalies chromosomiques en rapport avec un âge maternel élevé impliquent un chromosome surnuméraire (trisomie), en particulier la trisomie 21 (syndrome de Down). Un âge paternel > 35-50 ans augmente le risque de certaines variantes dominantes pathogènes spontanées géniques (anciennement appelées mutations), telles que l'achondroplasie, chez la progéniture (8).

Certains troubles chromosomiques sont microscopiques et donc ne sont pas identifiés par le caryotype traditionnel. Les anomalies chromosomiques inframicroscopiques, parfois appelées variantes de nombre de copies, se produisent indépendamment des mécanismes de non-disjonction liés à l'âge. L'incidence précise de ces anomalies est mal connue, mais l'incidence est plus élevée chez les fœtus présentant des anomalies structurelles. Une étude multicentrique a démontré une incidence de 1% de variantes cliniquement significatives du nombre de copies chez les fœtus qui ont des caryotypes normaux indépendamment de l'indication du test et une incidence de 6% chez les fœtus porteurs d'anomalies structurelles (9).

Une maladie autosomique dominante est suspectée en cas d'antécédents familiaux sur plus d'une génération; les troubles autosomiques touchent les hommes et les femmes de façon équivalente. Si un des parents est atteint d'une maladie autosomique dominante, le risque de transmission de la maladie à son enfant est de 50%.

Pour qu'un trouble autosomique récessif s'exprime, un enfant doit recevoir la variante pathogène du gène de ce trouble de ses deux parents. Les parents peuvent être hétérozygotes (porteurs) et, dans ce cas, ne sont pas affectés, mais sont porteurs du gène anormal (ils sont phénotypiquement normaux). En moyenne, si les 2 parents sont porteurs, les enfants (de sexe masculin ou féminin) ont un risque de 25% d'être homozygotes pour la variante pathogène du gène muté et donc d'être atteints, de 50% d'être hétérozygotes et 25% ne sont ni affectés ni porteurs (génotypiquement normaux). Si un seul parent est porteur, les enfants ont un risque de 50% d'être hétérozygotes et de 50% d'être génotypiquement normaux. Si l'affection ne concerne que la fratrie et pas les autres ascendants, un trouble autosomique récessif doit être suspecté. La probabilité que les deux parents portent le même caractère autosomique récessif augmente s'ils ont un lien de consanguinité.

Puisque les femmes ont deux chromosomes X alors que les hommes n'en ont qu'un, les troubles récessifs liés à l'X sont exprimés chez tous les hommes porteurs de la variante du gène pathogène. Ces troubles sont généralement transmis par une femme hétérozygote (porteuse) phénotypiquement normale. Ainsi, chaque fils d'une femme porteuse a un risque de 50% d'exprimer la maladie et chaque fille a un risque de 50% d'être vectrice. Les hommes atteints ne transmettent pas le gène muté à leurs fils, mais ils le transmettent à toutes leurs filles, qui sont donc vectrices. Le patient de sexe masculin non affecté ne transmet pas le gène muté.