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Thérapie systémique du cancer

Par

Robert Peter Gale

, MD, PhD, DSC(hc), Imperial College London

Examen médical août 2022
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Le traitement systémique du cancer comprend la chimiothérapie (c'est-à-dire, la chimiothérapie conventionnelle ou cytotoxique), l'hormonothérapie, les traitements ciblés et l'immunothérapie (voir aussi Revue générale du traitement du cancer Revue générale du traitement des cancers Pour guérir le cancer, il faut éliminer toutes les cellules susceptibles de provoquer une récidive du cancer au cours de la vie. Les principales modalités thérapeutiques sont les suivantes La... en apprendre davantage ). Le nombre de thérapies anticancéreuses approuvées augmente rapidement. Le National Cancer Institute entretient une liste à jour des médicaments pour traiter le cancer. La liste fournit un bref résumé des utilisations de chaque médicament et des liens vers des informations supplémentaires.

Le médicament idéal ne viserait que les cellules cancéreuses et n'aurait pas d'effets indésirables sur les cellules normales. Bien que les médicaments chimiothérapiques plus anciens soient souvent toxiques pour les cellules normales, les progrès de la génétique et de la biologie cellulaire et moléculaire ont conduit à la mise au point de médicaments plus sélectifs.

La plupart des médicaments anticancéreux sont administrés par voie systémique, habituellement par voie intraveineuse ou sous-cutanée, mais certains sont administrés par voie orale. Des doses fréquentes pendant des périodes prolongées peuvent nécessiter des dispositifs d'accès implantés par voie intraveineuse.

La résistance aux médicaments anticancéreux est fréquente. Les mécanismes comprennent

  • Surexpression de gènes cibles

  • Mutation de gènes cibles

  • Développement de voies alternatives métabolisme des médicaments

  • Inactivation des médicaments par les cellules cancéreuses

  • Apoptose défectueuse dans les cellules cancéreuses

  • Perte des récepteurs hormonaux

Dans le cas des médicaments de chimiothérapie, l'un des mécanismes de résistance les mieux caractérisés est la surexpression de MDR1 un transporteur de la membrane cellulaire qui entraîne un efflux de certains médicaments (p. ex., vinca alcaloïdes, taxanes, anthracyclines). Les tentatives visant à modifier la fonction MDR-1 et éviter la résistance aux médicaments sont restées inefficaces.

Chimiothérapie

Les médicaments cytotoxiques lèsent l'ADN et tuent de nombreuses cellules normales ainsi que des cellules cancéreuses. Les antimétabolites, tels que le fluorouracile ou le méthotrexate, sont spécifiques du cycle cellulaire et il existe une relation non-linéaire entre la dose administrée et la réponse. En revanche, d'autres médicaments (p. ex., les agents de réticulation de l'ADN, également appelés agents alkylants) ont une relation dose-réponse linéaire, tuant plus de cellules cancéreuses à des doses plus élevées. À fortes doses, les agents de réticulation de l'ADN lésent la moelle osseuse.

La monochimiothérapie permet la guérison de certains cancers (p. ex., choriocarcinome, leucémie à tricholeucocytes). Le recours à une association de plusieurs médicaments ayant des mécanismes d'action et des niveaux de toxicité différents est plus fréquent; il permet d'augmenter l'efficacité, de diminuer la toxicité dépendante de la dose et la probabilité de chimiorésistance. Ces protocoles entraînent des taux de guérison importants (p. ex., dans les leucémie aiguë, les cancers du testicule, les lymphomes et, moins fréquemment, dans les cancers solides tels que les cancers du poumon et du nasopharynx). Ces polychimiothérapies sont habituellement administrées par cycles répétés. L'intervalle entre chaque cycle doit être le plus court possible et permettre la récupération des tissus sains. La perfusion continue peut accroître la destruction tumorale avec des médicaments spécifiques du cycle cellulaire (p. ex., fluorouracile).

Pour chaque patient, la probabilité d'effets indésirables doit être mise en balance avec la probabilité du bénéfice. La fonction de l'organe terminal doit être évaluée avant d'administrer des médicaments présentant des toxicités spécifiques. La modification de la posologie ou l'arrêt définitif de certains médicaments peut s'avérer nécessaire en cas de pneumopathie (p. ex., bléomycine), d'insuffisance rénale (p. ex., méthotrexate), d'insuffisance hépatique (p. ex., taxanes) ou de maladie cardiaque (daunorubicine, cyclophosphamide).

En dépit de ces précautions, des effets indésirables sont souvent dus à une chimiothérapie cytotoxique. Les tissus normaux le plus souvent touchés sont ceux qui ont le turnover intrinsèque le plus élevé: la moelle osseuse, les follicules pileux, et l'épithélium gastro-intestinal.

Une imagerie (TDM, IRM ou PET) est réalisée après 2 ou 3 cycles afin d'évaluer la réponse. Le traitement se poursuit chez les répondeurs ou les patients présentant une maladie stable. Chez les patients dont le cancer progresse, le protocole est souvent modifié ou arrêté.

Traitement endocrinien

Dans un traitement endocrinien, on utilise des agonistes ou des antagonistes des récepteurs hormonaux pour modifier l'évolution du cancer. Il peut être utilisé seul ou associé à d'autres thérapies.

Le traitement endocrinien est particulièrement intéressant dans le cancer de la prostate, qui est dépendant des androgènes. D'autres cancers porteurs de récepteurs hormonaux, tels que les cancers du sein et de l'endomètre, peuvent être contrôlés par des traitements endocriniens tels que ceux qui se lient aux récepteurs des œstrogènes (tamoxifène). D'autres traitements endocriniens suppriment la conversion des androgènes en œstrogènes par l'aromatase (létrozole) ou inhibent la synthèse des androgènes surrénaliens (abiratérone). L'utilisation la plus courante du traitement endocrinien est dans le cancer du sein. Le tamoxifène et le raloxifène sont généralement administrés pendant plusieurs années après la chirurgie du cancer du sein (traitement adjuvant) et réduisent considérablement le risque de récidive du cancer.

Tous les bloqueurs hormonaux provoquent des symptômes liés à une carence hormonale, dont des bouffées de chaleur, et les antagonistes des androgènes induisent également un syndrome métabolique qui augmente le risque de diabète et de maladie cardiaque.

Immunothérapie

  • Actif: le traitement est médié par l'immunité active et vise à provoquer ou amplifier la réponse immunitaire anticancéreuse du patient

  • Adoptive; le traitement repose sur l'immunité passive et consiste à administrer des anticorps ou des cellules anticancéreuses

L'immunothérapie adoptive consiste souvent à administrer des anticorps monoclonaux Anticorps monoclonaux Le traitement systémique du cancer comprend la chimiothérapie (c'est-à-dire, la chimiothérapie conventionnelle ou cytotoxique), l'hormonothérapie, les traitements ciblés et l'immunothérapie... en apprendre davantage produits en laboratoire ou à administrer des lymphocytes T modifiés Cellules T modifiées Le traitement systémique du cancer comprend la chimiothérapie (c'est-à-dire, la chimiothérapie conventionnelle ou cytotoxique), l'hormonothérapie, les traitements ciblés et l'immunothérapie... en apprendre davantage ou des cellules natural-killer (NK) d'une personne en bonne santé à une personne atteinte de cancer. Parfois, ces cellules sont génétiquement modifiées par l'insertion d'un CAR (chimeric antigen receptor) anticancéreux. D'autres formes d'immunothérapie adoptive comprennent les lymphokines et les cytokines telles que les interférons et les interleukines. Ces formes sont moins largement utilisées dans le traitement du cancer.

Vaccins

Les vaccins conçus pour déclencher ou renforcer la réponse du système immunitaire aux cellules cancéreuses ont été largement étudiés et ont généralement apporté peu de bénéfices thérapeutiques. Cependant, le sipuleucel-T, un vaccin autologue dérivé de cellules dendritiques est disponible contre le cancer de la prostate.

Cellules T modifiées

Dans cette technique, les lymphocytes T sont prélevés du sang d'un patient atteint de cancer, modifiés génétiquement pour reconnaître un antigène lié au cancer et redonnés au patient. L'exemple le plus fréquent de cette stratégie sont les chimeric antigen receptor (CAR)-T-cells. Les cellules CAR-T sont un traitement efficace en cas de leucémie lymphoblastique aiguë, de lymphome à cellules B et de myélome multiple. Récemment, deux thérapies CAR-T-cell, tisagenlecleucel pour les jeunes patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique avancée et l'axicabtagene ciloleucel pour les lymphomes avancés, sont devenues disponibles. D'autres médicaments CAR-T-cell comprennent le brexucabtagene autoleucel, l'idecabtagene vicleucel et le lisocabtagene maraleucel. Ils ne se sont pas encore démontrés efficaces dans les cancers solides.

Les techniques associées impliquent la culture des lymphocytes T extraits en culture et leur activation par exposition à la lymphokine interleukine-2 (IL-2). Comme alternative, les lymphocytes T peuvent être extraits de la tumeur du patient, mis en culture pour en créer une plus grande quantité, puis réinjectés.

Anticorps monoclonaux

Les anticorps monoclonaux sont largement utilisés pour traiter certains cancers. Les anticorps monoclonaux peuvent être dirigés contre des antigènes spécifiques du cancer ou surexprimés par les cellules cancéreuses. Ils peuvent également être dirigés vers des antigènes spécifiques de la lignée également présents sur les cellules normales. Certains anticorps monoclonaux sont administrés directement; d'autres sont reliés à un radionucléide ou à une toxine. Ces anticorps liés sont appelés conjugués anticorps-médicaments (antibody-drug conjugates, ADC). Certains anticorps sont bi-spécifiques avec un récepteur dirigé contre un Ag lié au cancer et un autre contre un Ag situé sur les lymphocytes T. L'objectif est d'amener les lymphocytes T au contact du cancer pour l'éradiquer.

Le trastuzumab, un anticorps dirigé contre une protéine appelée ERBB2, est actif dans les cancers du sein qui expriment cet antigène. Les anticorps anti-CD19 et anti-CD20 sur les lymphocytes B normaux sont utilisés pour traiter les lymphomes (rituximab), les anticorps anti-CD30 sont utilisés pour traiter le lymphome de Hodgkin (brentuximab vedotin) et les anticorps anti-CD33 sont utilisés pour traiter la leucémie myéloïde aiguë (gemtuzumab ozogamicine).

Plusieurs anticorps monoclonaux activent l'immunité anticancéreuse dormante ou bloquée (immunothérapie active) en se liant aux points de contrôle immunitaire, molécules impliquées dans l'inhibition naturelle des réponses immunitaires. Le blocage de cette inhibition libère la réponse immunitaire d'un patient inhibée par la tumeur. Les molécules cibles comprennent la cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA4), la protéine de mort cellulaire programmée 1 (Programmed cell death protein 1, PD1) et les ligands de mort cellulaire programmés 1 (programmed cell death ligands 1, PD-L1) et 2 (PD-L2). Les inhibiteurs de CTLA4 comprennent l'ipilimumab et le tremelimumab. Les bloqueurs de PD1 comprennent le cémiplimab, le dostarlimab, le nivolumab et le pembrolizumab et les bloqueurs de PD-1L comprennent l'atezolizumab, l'avelumab et le durvalumab. Ces médicaments sont largement utilisés pour traiter divers cancers solides, seuls ou associés à une chimiothérapie; ils ne sont pas efficaces contre les cancers du sang et de la moelle osseuse.

Plus récemment, des anticorps monoclonaux anticancéreux ciblant 2 ou 3 antigènes ont été développés. Ces anticorps monoclonaux ciblent généralement les antigènes liés au cancer et les antigènes des lymphocytes T pour améliorer la capacité de destruction des cellules cancéreuses par les lymphocytes T. Le blinatumomab, qui cible le CD19 des cellules de la leucémie aiguë lymphoblastique et le CD3 sur les lymphocytes T, est un exemple.

Médicaments différenciants

Ces médicaments induisent la différenciation des cellules cancéreuses. L'acide tout-trans-rétinoïque et l'arsenic peuvent guérir la leucémie aiguë promyélocytaire. D'autres médicaments de cette classe comprennent les médicaments hypométhylants, tels que l'azacitidine et la décitabine, et les médicaments qui ciblent les mutations qui bloquent la différenciation. Les exemples comprennent l'énasidénib et l'ivosidénib, qui neutralisent les mutations de IDH2 et IDH1. Une autre approche utilise le venetoclax, qui inverse un blocage de différenciation causé par BCL2. Les médicaments de différenciation sont inefficaces dans la plupart des cancers.

Médicaments anti-angiogenèse

Les cancers solides génèrent des facteurs de croissance, qui induisent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins nécessaires à la croissance tumorale. Plusieurs médicaments inhibant ce processus sont actuellement disponibles. Le bevacizumab, un anticorps monoclonal qui se lie au vascular endothelial growth factor (VEGF), est efficace dans les cancers du rein et du côlon. Les inhibiteurs des récepteurs du VEGF, tels que le sorafenib et le sunitinib, sont également efficaces dans les cancers du rein et du foie.

Thérapies ciblées

La plupart des thérapies ciblées sont dirigées contre les voies de signalisation cellulaire médiées par les tyrosines kinases. Les meilleurs exemples sont les inhibiteurs de tyrosine kinase, dont l'imatinib, le dasatinib et le nilotinib, qui sont extrêmement efficaces dans la leucémie myéloïde chronique. De nombreux cancers épithéliaux ont des mutations qui activent les voies de signalisation sans besoin d'une interaction récepteur-ligand, ce qui entraîne une prolifération continue des cellules cancéreuses. Ces gènes mutés comprennent ceux des récepteurs de facteurs de croissance et les protéines en aval qui transmettent des messages au noyau. Des exemples de telles thérapies ciblées comprennent l'erlotinib, le géfitinib et l'osimertinib, qui inhibent la voie de signalisation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Ces médicaments sont particulièrement utiles dans le cancer du poumon. Les inhibiteurs de PARP (Poly-adenosine diphosphate [ADP] ribose polymerase) sont utilisés pour traiter les cancers du sein et ovariens héréditaires et comprennent l'olaparib, le rucaparib, le niraparib et le talaparib. D'autres exemples comprennent l'inhibiteur non spécifique de JAK1/2 ruxolitinib et fedratinib, qui sont utilisés pour traiter les néoplasies myéloprolifératives et le sélinexor, qui inhibe le transport des protéines du noyau vers le cytoplasme, diminue la prolifération cellulaire et est efficace dans le myélome multiple.

Une nouvelle orientation dans la thérapie ciblée du cancer est d'utiliser des médicaments qui inhibent le produit du gène d'une mutation indépendamment du type de cancer. Des exemples sont des médicaments tels que le vémurafénib, le dabrafénib et l'encorafénib, qui inhibent la protéine produite par une mutation de BRAF. Cette mutation est fréquente dans le mélanome mais se produit également dans certaines leucémies. Un autre exemple est celui des médicaments qui inhibent les protéines anormales résultant de mutations de MEK, dont le trametinib, le cobimétinib et le binimétinib.

Thérapie génique

La thérapie génique du cancer n'a pas été couronnée de succès jusqu'à présent, sauf le développement de cellules CAR-T (chimeric antigen receptor).

Modification (édition) génétique

Il existe un espoir que la modification (édition) des gènes par CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeat)/Cas9 (CRISPR-associated protein 9) puisse être utile dans certains cancers seuls ou associés à d'autres traitements anticancéreux. Un exemple en biologie synthétique en est la modification de l'expression 'antigénique des cellules normales afin qu'elles ne sont pas tuées par les cellules CAR-T ou les anticorps monoclonaux bi-spécifiques.

Thérapie génique ciblée

Une thérapie génique ciblée se réfère aux thérapies dirigées contre un gène spécifique ou un produit génique considéré comme important dans la cause ou la progression d'un cancer plutôt que par le site anatomique (p. ex., le sein) ou même le type de cellule. Par exemple, les patients qui ont une mutation de BRAF peuvent recevoir un inhibiteur de BRAF, qu'ils soient atteints d'un mélanome ou d'une leucémie. Les cibles thérapeutiques sont généralement identifiées par analyse génétique du cancer du patient. Un exemple de thérapie ciblée est l'utilisation d'inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex., l'imatinib, le dasatinib, le nilotinib) dans la leucémie myéloïde chronique, un cancer provoqué par une mutation (BCRABL1). Cependant, la plupart des cancers sont causés par 10 voire 100 mutations, ce qui rend cette approche beaucoup plus complexe.

Depuis peu, des médicaments dirigés contre la mutation FLT3 (midostaurine) et la mutation isocitrate déshydrogénase-2 (IDH2) (énasidénib) et IDH1 (ivosidenib) sont disponibles pour traiter certaines formes de leucémie myéloïde aiguë et de mastocytose systémique (midostaurine). Les autres médicaments qui ciblent les récepteurs de VEGF et EGFR sont principalement des petites molécules inhibitrices de kinases (p. ex., sorafenib, erlotinib, gefitinib, osimertinib, sunitinib, regorafenib).

Dans certaines pathologies hématologiques, telles que la polyglobulie essentielle Polyglobulie essentielle La polyglobulie essentielle est une néoplasie myéloproliférative chronique caractérisée par une augmentation des globules rouges morphologiquement normaux (sa caractéristique principale), mais... en apprendre davantage et la myélofibrose associée à une néoplasie myéloproliférative, les inhibiteurs de JAK2 (ruxolitinib, fedratinib, pacritinib) sont utilisés.

Des médicaments dirigés contre la poly adenosine diphosphate (ADP) ribose polymerase (PARP) sont disponibles pour le cancer de l'ovaire avec BRCA muté, le cancer de la trompe de Fallope et le cancer du péritoine. Ces médicaments comprennent l'olaparib, le rucaparib et le niraparib. Les effets indésirables comprennent une toxicité médullaire (p. ex., infection, saignements), une fatigue, une diarrhée, des céphalées, des vertiges et des anomalies du foie et des reins.

Virus oncolytiques

Certains virus, appelés virus oncolytiques, semblent tuer sélectivement ou relativement sélectivement les cellules cancéreuses et/ou stimuler le système immunitaire à cibler les cellules cancéreuses. Le seul virus oncolytique disponible est le talimogène laherparepvec, qui est injecté dans les mélanomes. Ce virus, un herpesvirus modifié, est conçu pour produire une protéine qui stimule une réponse anticancéreuse à médiation immunitaire et pour exprimer une protéine qui a des effets similaires. Le virus étant génétiquement modifié, il pourrait être considéré comme une forme indirecte de thérapie génique.

Traitements néo-adjuvants et adjuvants

Dans certains cancers à forte probabilité de récidive après chirurgie et/ou radiothérapie, des médicaments de chimiothérapie, des hormones et/ou des médicaments de thérapie ciblée sont administrés pour réduire le risque de récidive même en l'absence de preuve de cancer résiduel. Cette stratégie est efficace dans de nombreux cancers et est appelée traitement adjuvant. La radiothérapie peut également être effectuée après la chirurgie ou la chimiothérapie et est appelée radiothérapie adjuvante.

Parfois, le traitement par chimiothérapie, hormones et/ou médicaments ciblés est administré avant la chirurgie ou la radiothérapie, dans ce cas, il est appelé thérapie néoadjuvante. La thérapie néoadjuvante a plusieurs objectifs. La première consiste à réduire la taille du cancer, permettant une chirurgie moins étendue et/ou un champ de radiothérapie plus petit. Un autre objectif peut être de mesurer la réponse au traitement néoadjuvant et/ou d'évaluer le cancer après ablation chirurgicale, ce qui permet une prédiction plus précise de l'intérêt potentiel du traitement adjuvant. Le traitement néoadjuvant est de plus en plus utilisé dans les cancers du sein, des ovaires, colorectaux, pulmonaires, gastriques et autres. Parfois, un cancer qui ne pourrait pas autrement être enlevé par la chirurgie peut être opéré après un traitement néoadjuvant.

Plus d'information

La source d'information suivante en anglais peut être utile. S'il vous plaît noter que LE MANUEL n'est pas responsable du contenu de cette ressource.

Liste à jour des médicaments du National Cancer Institute's utilisés pour traiter le cancer

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