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Hémophilie

Par

Michael B. Streiff

, MD, Johns Hopkins University School of Medicine

Vérifié/Révisé sept. 2023
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Les hémophilies sont des troubles hémorragiques héréditaires causées par des déficits en facteur VIII ou IX de la coagulation. L'importance du déficit détermine la probabilité de survenue des hémorragies (fréquence) ainsi que leur gravité. Une hémorragie des tissus profonds ou des articulations apparaît habituellement quelques heures après le traumatisme causal. Le diagnostic est suspecté chez un patient qui présente un allongement isolé du temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP) sans baisse du temps de prothrombine (temps de Quick [TQ]) ou du taux de plaquettes; il est confirmé par le dosage spécifique du facteur déficitaire. Le traitement consiste à apporter le facteur déficitaire en cas d'hémorragie aiguë suspectée, confirmée ou susceptible de se développer (p. ex., avant un geste chirurgical).

L'hémophilie A (déficit en facteur VIII), qui affecte environ 80% des patients hémophiles et l'hémophilie B (déficit en facteur IX) sont similaires sur le plan des manifestations cliniques, des anomalies des tests d'hémostase de dépistage. Tous deux sont des troubles génétiques liés au chromosome X Anomalies monogéniques Les maladies génétiques dues à la mutation d'un seul gène (anomalies mendéliennes) sont les plus faciles à analyser et les mieux comprises. Si l'expression d'un caractère ne nécessite qu'une... en apprendre davantage . Les dosages spécifiques des facteurs sont nécessaires pour les distinguer.

Étiologie de l'hémophilie

L'hémophilie est une affection héréditaire qui résulte de mutations, délétions ou inversions siégeant dans le gène du facteur VIII ou du facteur IX. Ces gènes étant localisés sur le chromosome X, l'hémophilie n'atteint, sauf rares exceptions, que les patients de sexe masculin. Les filles de père hémophile sont des porteuses obligatoires, mais les garçons sont normaux. Chaque enfant de sexe masculin d'un porteur a une probabilité de 50% d'avoir une hémophilie, et chaque enfant de sexe féminin a une probabilité de 50% d'être porteur.

Certaines femmes porteuses d'hémophilie A ou B deviennent symptomatiques lors de procédures invasives ou lors de l'accouchement. Dans ces cas, le chromosome X normal ou non affecté (qui porte le gène normal du facteur VIII ou IX) est préférentiellement inactivé. Ces femmes ont généralement des taux de facteur situés dans la même fourchette que les hommes atteints d'hémophilie légère (facteur VIII ou IX > 5% mais < 50%). Chez les patientes subissant une intervention chirurgicale, les taux de facteur VIII ou IX peuvent être insuffisants pour une hémostase normale.

Physiopathologie de l'hémophilie

L'hémostase est normale (voir Figure ) lorsque les taux de facteur VIII et IX sont 50% de la normale. Les anomalies génétiques de l'hémophilie sévère (taux de facteur < 1%) sont généralement de grandes délétions ou des inversions ou des mutations ponctuelles qui perturbent l'expression des gènes. En revanche, l'hémophilie légère ou modérée implique généralement des mutations ponctuelles qui entraînent une modification des acides aminés (mutation faux-sens).

Les cas sporadiques d'hémophilie A et B (dans lesquels la mère n'est pas porteuse) ne sont pas rares. Dans une étude, 55% des patients atteints d'hémophilie A sévère et 43% des patients atteints d'hémophilie B sévère étaient des cas sporadiques. Dans l'hémophilie A légère et modérée A et B, 30% des cas étaient sporadiques (1 Référence pour la physiopathologie Les hémophilies sont des troubles hémorragiques héréditaires causées par des déficits en facteur VIII ou IX de la coagulation. L'importance du déficit détermine la probabilité de survenue des... en apprendre davantage ).

Voies de la coagulation

Voies de la coagulation

Référence pour la physiopathologie

  • 1. Kasper CK, Lin JC. Prevalence of sporadic and familial haemophilia. Haemophilia 2007;13(1):90-92. doi:10.1111/j.1365-2516.2006.01397.x

Symptomatologie de l'hémophilie

Les patients hémophiles saignent dans leurs tissus (p. ex., hémarthroses, hématomes musculaires, hémorragies rétropéritonéales). Les saignements peuvent être immédiats ou se produire lentement, suivant l'ampleur du traumatisme et la concentration plasmatique en facteur VIII ou IX. La douleur apparaît souvent au début du saignement, parfois même avant que tout symptôme hémorragique ne soit objectivable. Les hémarthroses chroniques ou récidivantes peuvent conduire à l'apparition d'une inflammation de la synoviale et d'une arthropathie. Tout traumatisme au niveau de la tête, même banal, peut déclencher une hémorragie intracrânienne. Les hémorragies de la base de la langue peuvent entraîner une obstruction des voies respiratoires engageant le pronostic vital.

Dans l'hémophilie modérée (taux de facteur VIII ou IX de 5 à 49% de la normale), on peut observer un saignement excessif après une chirurgie ou une extraction dentaire.

L'hémophilie modérée (taux de facteur VIII ou IX de 1 à 5% de la normale) se traduit habituellement par l'apparition de manifestations hémorragiques après des traumatismes minimes.

L'hémophilie sévère (taux de facteur VIII ou IX < 1% de la normale) se manifeste par des hémorragies graves tout au long de la vie. Elles débutent habituellement peu après la naissance (p. ex., hématome du cuir chevelu après accouchement ou hémorragies post-circoncision).

Diagnostic de l'hémophilie

  • Numération des plaquettes, temps de prothrombine, temps de thromboplastine partielle, dosages des facteurs VIII et IX

  • Parfois, antigène facteur de von Willebrand (VWF) et activité du facteur de von Willebrand et composition des multimères

L'hémophilie est suspectée en cas de saignements récidivants, d'hémarthroses inexpliquées ou d'allongement du temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP). Si une hémophilie est suspectée, on mesure le temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP), le temps de prothrombine (temps de Quick [TQ]), le nombre de plaquettes et le taux des facteurs VIII et IX. Dans l'hémophilie, le temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP) est allongé, mais le temps de prothrombine (temps de Quick [TQ]) et le taux de plaquettes sont normaux.

Les dosages spécifiques des facteurs VIII et IX détermineront le type et la gravité de l'hémophilie. Le taux de facteur VIII pouvant également être bas dans la maladie de von Willebrand Maladie de von Willebrand La maladie de von Willebrand est un déficit quantitatif héréditaire ou fonctionnel du facteur de von Willebrand, qui provoque un dysfonctionnement plaquettaire. La tendance aux hémorragies est... en apprendre davantage , le dosage de l'activité du facteur de von Willebrand (VWF), de l'antigène facteur de von Willebrand (VWF) et de sa composition multimérique doit aussi être effectué dans les hémophilies A de découverte récente, en particulier si la pathologie est modérée et que l'anamnèse familiale met en évidence une atteinte des deux sexes. Il est parfois possible de déterminer si une femme est porteuse du gène de l'hémophilie A en mesurant le taux plasmatique de facteur VIII. De même, la mesure du taux de facteur IX permet souvent d'identifier les porteuses du gène de l'hémophilie B. Le diagnostic de certitude nécessite un test génétique.

L'analyse par PCR (polymerase chain reaction) de l'ADN du gène du facteur VIII ou du facteur IX, disponible dans des centres spécialisés, peut détecter les porteurs d'hémophilie A ou B et en diagnostic prénatal de l'hémophilie A ou B par prélèvement de villosités choriales Prélèvement de villosités choriales Toutes les procédures utilisées pour diagnostiquer les maladies génétiques, sauf l'échographie, sont invasives et impliquent un risque pour le fœtus. Si le test détecte une anomalie grave, la... en apprendre davantage à la 12e semaine ou par amniocentèse Amniocentèse Toutes les procédures utilisées pour diagnostiquer les maladies génétiques, sauf l'échographie, sont invasives et impliquent un risque pour le fœtus. Si le test détecte une anomalie grave, la... en apprendre davantage à la 16e semaine. Ces procédures comportent un risque de 0,5 à 1% d'induction de fausse couche. Des études de l'ADN fœtal libre dans le sang maternel ont montré des résultats prometteurs en tant que méthode non invasive de dépistage de l'hémophilie.

Après une exposition répétée à des transfusions de facteur VIII ou IX, environ 30% des hémophiles A (1 Références pour le diagnostic Les hémophilies sont des troubles hémorragiques héréditaires causées par des déficits en facteur VIII ou IX de la coagulation. L'importance du déficit détermine la probabilité de survenue des... en apprendre davantage ) sévères et 3% des hémophiles B (2 Références pour le diagnostic Les hémophilies sont des troubles hémorragiques héréditaires causées par des déficits en facteur VIII ou IX de la coagulation. L'importance du déficit détermine la probabilité de survenue des... en apprendre davantage ) développent des iso-anticorps contre le facteur VIII ou le facteur IX Inhibiteurs du facteur VIII et du facteur IX Les anticoagulants circulants sont habituellement des auto-anticorps qui neutralisent in vivo les facteurs spécifiques de la coagulation (p. ex., un auto-anticorps dirigé contre le facteur VIII... en apprendre davantage (allo-anticorps) qui inhibent l'activité procoagulante de toute perfusion ultérieure de facteur VIII ou de facteur IX. Il faut donc rechercher la présence d'iso-anticorps (p. ex., en particulier avant toute intervention nécessitant un traitement substitutif, en mesurant le raccourcissement du temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP) immédiatement après mélange du plasma du patient avec un volume égal de plasma normal et en répétant ensuite cette mesure après 1 heure d'incubation). Si des iso-anticorps sont présents, leurs titres peuvent être mesurés en évaluant la dilution maximale du plasma du patient qui inhibe l'activité du facteur VIII ou du facteur IX contenu dans un plasma témoin.

Pièges à éviter

  • Le taux de facteur VIII pouvant également être bas dans la maladie de von Willebrand, le dosage de l'activité du facteur de von Willebrand par méthode immunologique, de l'antigène facteur de von Willebrand (VWF) et de l'activité coagulante, ainsi que l'étude de sa composition multimérique doit aussi être effectué dans les hémophilies A.

Références pour le diagnostic

  • 1. Iorio A, Fischer K, Makris M. Large scale studies assessing anti-factor VIII antibody development in previously untreated haemophilia A: what has been learned, what to believe and how to learn more. Br J Haematol 2017;178(1):20-31. doi:10.1111/bjh.14610

  • 2. Puetz J, Soucie JM, Kempton CL, Monahan PE; Hemophilia Treatment Center Network (HTCN) Investigators. Prevalent inhibitors in haemophilia B subjects enrolled in the Universal Data Collection database. Haemophilia 2014;20(1):25-31. doi:10.1111/hae.12229

Traitement de l'hémophilie

  • Remplacement du facteur déficient

  • Parfois, antifibrinolytiques,

Si les symptômes évoquent une hémorragie, le traitement doit être initié immédiatement, avant même l'obtention des résultats des tests diagnostiques complémentaires. Par exemple, le traitement d'une céphalée qui peut révéler une hémorragie intracrânienne doit débuter avant de connaître les résultats de la TDM cérébrale.

La correction du facteur déficient constitue le traitement essentiel.

Dans l'hémophilie A, le taux de facteur VIII résiduel (c'est-à-dire, le taux de facteur VIII mesuré immédiatement avant la dose suivante) doit être augmenté à

  • 50% de la normale pour prévenir les saignements après extraction dentaire ou interrompre une hémorragie articulaire débutante

  • 50 à 80% de la normale en cas de saignement articulaire ou intramusculaire sévère

  • 100% de la normale avant une chirurgie majeure ou en cas d'hémorragie intracrânienne, intracardiaque ou mettant la vie en danger

Des perfusions répétées de la dose initiale calculée doivent être administrées toutes les 8 à 12 heures pour maintenir les concentrations résiduelles à 50-80% de la normale pendant 7 à 14 jours après une intervention chirurgicale majeure ou une hémorragie potentiellement mortelle. Après une neurochirurgie ou une chirurgie cardiaque, le taux résiduel du facteur doit être maintenu à 100% de la normale pendant les 3 premiers jours après la chirurgie. Un taux résiduel de 80 à 100% est ciblé au cours des jours post-opératoires 4 à 7 suivis d'un objectif de 50 à 80% au cours des jours post-opératoires 8 à 14. Après une hémorragie intracrânienne, le taux résiduel du facteur doit être maintenu à 100% de la normale pendant les 7 premiers jours. L'objectif doit être de 80 à 100% les jours 8 à 14 et de 50 à 80% les jours 15 à 21. Après une hémorragie intracrânienne, la prophylaxie factorielle à vie est recommandée. Chaque unité/kg de facteur VIII augmente les taux circulants d'environ 2%. Ainsi, pour augmenter le taux de 0 à 50%, environ 25 unités/kg sont nécessaires.

Le facteur VIII peut être administré sous forme de concentré de facteur VIII purifié plasmatique provenant de multiples donneurs. Il subit ensuite un processus d'inactivation virale, mais celui-ci peut ne pas être en mesure d'éliminer certains agents comme le parvovirus ou le virus de l'hépatite A. On privilégie habituellement l'utilisation de facteur VIII recombinant exempt de risque viral.

Dans l'hémophilie B, le facteur IX d'origine plasmatique ou recombinant peut être administré toutes les 12-24 heures. Les taux de facteur à obtenir pour corriger le déficit sont les mêmes que dans l'hémophilie A. Cependant, pour obtenir ces taux, la dose doit être plus élevée que dans l'hémophilie A, car le facteur IX a une taille plus faible que le facteur VIII et par rapport au facteur VIII, il diffuse plus intensément dans le compartiment extravasculaire. Chaque unité/kg de facteur IX augmente les taux de facteur IX de 1%. En raison de sa distribution extravasculaire, la dose initiale de facteur IX est généralement 25% plus élevée que les doses ultérieures.

Le plasma frais congelé contient les facteurs VIII et IX. Cependant, en l'absence d'échange plasmatique, des quantités suffisantes de plasma entier ne peuvent généralement pas être administrées aux patients qui ont une hémophilie grave afin d'augmenter le facteur VIII ou le facteur IX à des taux qui empêchent ou contrôlent l'hémorragie. Le plasma frais congelé ne doit donc être utilisé que si des concentrés de facteurs ne sont pas disponibles.

Le cryoprécipité contient du facteur VIII et peut être utilisé comme produit de remplacement si les concentrés de facteur VIII ne sont pas disponibles. Chaque unité de cryoprécipité contient 80 unités de facteur VIII. Le plasma et les cryoprécipités n'étant généralement pas inactivés par le virus, ces produits sanguins ne doivent être utilisés qu'en cas d'urgence lorsque les concentrés de facteurs ne sont pas disponibles.

Dans le cas de l'hémophilie A, l'émicizumab, un anticorps monoclonal bispécifique humanisé recombinant qui se lie au facteur IX et au facteur X et les relie formant un complexe actif de type facteur Xase-like et évite le recours au facteur VIII, constitue un traitement efficace (5 Références pour le traitement Les hémophilies sont des troubles hémorragiques héréditaires causées par des déficits en facteur VIII ou IX de la coagulation. L'importance du déficit détermine la probabilité de survenue des... en apprendre davantage ). L'émicizumab est administré par injection sous-cutanée toutes les 1, 2 ou 4 semaines. Il a une demi-vie de 28 jours.

Parmi les agents thérapeutiques faisant l'objet d'essais cliniques dans l'hémophilie A et B, on trouve le fitusiran et le concizumab (6, 7 Références pour le traitement Les hémophilies sont des troubles hémorragiques héréditaires causées par des déficits en facteur VIII ou IX de la coagulation. L'importance du déficit détermine la probabilité de survenue des... en apprendre davantage ). Le fitusiran est un petit ARN inhibiteur qui inhibe la production de l'antithrombine, une protéine anticoagulante naturelle. Le concizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui bloque l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (tissue factor pathway inhibitor, TFPI), une autre protéine anticoagulante naturelle ce qui augmente la production de thrombine dans les hémophiles A et B.

La thérapie génique par vecteurs adéno-associés (AAV) a été démontrée dans des essais cliniques induire une expression soutenue du facteur VIII et du facteur IX (8, 9). Un produit de thérapie génique par vecteur AAV pour l'hémophilie B est récemment devenu disponible. Une thérapie génique par vecteur AAV de l'hémophilie A est en cours d'évaluation (10 Références pour le traitement Les hémophilies sont des troubles hémorragiques héréditaires causées par des déficits en facteur VIII ou IX de la coagulation. L'importance du déficit détermine la probabilité de survenue des... en apprendre davantage ).

Le facteur de von Willebrand et le facteur VIII sont stockés dans les corps de Weibel-Palade des cellules endothéliales et ils sont sécrétés en réponse à la stimulation des cellules endothéliales (11 Références pour le traitement Les hémophilies sont des troubles hémorragiques héréditaires causées par des déficits en facteur VIII ou IX de la coagulation. L'importance du déficit détermine la probabilité de survenue des... en apprendre davantage ). Le traitement adjuvant de l'hémophilie A légère comprend donc la stimulation in vivo des cellules endothéliales du patient par l'analogue synthétique de la vasopressine, le DDAVP (deamino-D-arginine vasopressine, également connu sous le nom de desmopressine). Comme décrit dans la maladie de von Willebrand Traitement , la desmopressine peut de manière transitoire élever le taux de facteur VIII. La réponse du patient à la desmopressine doit être testée avant son utilisation réelle en situation thérapeutique. Son utilisation après un traumatisme mineur ou avant une chirurgie dentaire élective peut éviter le recours à un traitement substitutif. La desmopressine ne doit être utilisée que dans l'hémophilie A modérée (taux basal du facteur VIII 5%) et chez des patients chez qui son efficacité a été démontrée.

Un agent antifibrinolytique (acide aminocaproïque ou acide tranexamique) peut également être utilisé comme traitement adjuvant de l'hémophilie A ou B pour supprimer la fibrinolyse et prévenir les saignements tardifs après une extraction dentaire ou d'autres traumatismes de la muqueuse oropharyngée (p. ex., lacération de la langue).

Références pour le traitement

  • 1. Mahlangu J, Powell JS, Ragni MV, et al: Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in severe hemophilia A. Blood 123:317–325, 2014.

  • 2. Powell JS, Pasi KJ, Ragni MV, et al: Phase 3 study of recombinant factor IX Fc fusion protein in hemophilia B. N Engl J Med 369:2313–2323, 2013.

  • 3. Konkle BA, Stasyshyn O, Chowdary P, et al: Pegylated, full-length, recombinant factor VIII for prophylactic and on-demand treatment of severe hemophilia A. Blood 126:1078–1085, 2015.

  • 4. Collins PW, Young G, Knobe K, et al. Recombinant long-acting glycoPEGylated factor IX in hemophilia B: A multinational randomized phase 3 trial. Blood 124:3880–3886, 2014.

  • 5. Nuto A, Yoshihashi K, Takeda M, et al: Anti-factor IXa/X bispecific antibody (ACE910): Hemostatic potency against ongoing bleeds in a hemophilia A model and the possibility of routine supplementation. J Thromb Haemost 12:206–213, 2014.

  • 6. Young G, Srivastava A, Kavakli K, et al. Efficacy and safety of fitusiran prophylaxis in people with haemophilia A or haemophilia B with inhibitors (ATLAS-INH): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet 2023;401(10386):1427-1437. doi:10.1016/S0140-6736(23)00284-2

  • 7. Shapiro AD, Angchaisuksiri P, Astermark J, et al. Subcutaneous concizumab prophylaxis in hemophilia A and hemophilia A/B with inhibitors: phase 2 trial results. Blood 2019;134(22):1973-1982. doi:10.1182/blood.2019001542

  • 8. Perrin GQ, Herzog RW, Markusic DM. Update on clinical gene therapy for hemophilia. Blood 2019;133(5):407-414. doi:10.1182/blood-2018-07-820720

  • 9. Samelson-Jones BJ, George LA. Adeno-Associated Virus Gene Therapy for Hemophilia. Annu Rev Med 2023;74:231-247. doi:10.1146/annurev-med-043021-033013

  • 10. George LA: Hemophilia gene therapy comes of age. Blood Adv 1:2591–2599, 2017.

  • 11. Turner NA and Moake JL: Factor VIII is synthesized in human endothelial cells, packaged in Weibel-Palade bodies and secreted bound to ULVWF strings. PLoS ONE 10(10): e0140740, 2015.

Prévention de l'hémophilie

Points clés

  • Les hémophilies sont des troubles récessifs de la coagulation liés à l'X.

  • L'hémophilie A (environ 80% des patients) est due à une carence en facteur VIII, l'hémophilie B implique un déficit en facteur IX.

  • Les patients saignent dans les tissus (p. ex., hémarthroses, hématomes musculaires, hémorragie rétropéritonéale) pour un traumatisme minime; une hémorragie intracrânienne mortelle peut survenir.

  • Le temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP) est allongé mais la numération plaquettaire et le temps de prothrombine (temps de Quick [TQ]) sont normaux; les dosages des facteurs VIII et IX déterminent le type et la gravité de l'hémophilie.

  • Les patients présentant un saignement ou chez lesquels un saignement est attendu (p. ex., avant une chirurgie ou une extraction dentaire) reçoivent du facteur de remplacement, de préférence en utilisant un produit recombinant; la dose dépend des circonstances.

  • Environ 30% des patients qui présentent une hémophilie A sévère et nécessitent des perfusions répétées de facteur VIII développent des anticorps anti-facteur VIII.

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