Le déficit en 21-hydroxylase (CYP21A2) entraîne un défaut de conversion des précurseurs surrénaliens en cortisol, et, dans certains cas, en aldostérone, induisant parfois une hyponatrémie et une hyperkaliémie sévères. Les précurseurs des hormones s'accumulant en amont du bloc sont déviés vers la voie de synthèse des androgènes, provoquant une virilisation. Le diagnostic repose sur la mesure du cortisol, de ses précurseurs et des androgènes surrénaliens, parfois après administration d'hormone adrénocorticotrope. Le traitement repose sur un glucocorticoïde associé, si nécessaire, à un minéralocorticoïde.
Le déficit en 21-hydroxylase est responsable de 95% des cas d'hyperplasie congénitale des surrénales (1).
Le phénotype et la gravité de la maladie dépendent de la mutation CYP21A2 spécifique et du degré de déficit enzymatique (1, 2). Le déficit bloque totalement ou en partie la conversion de la 17-hydroxyprogestérone en 11-désoxycortisol, un précurseur du cortisol, et la conversion de la progestérone en désoxycorticostérone, un précurseur de l'aldostérone. La synthèse du cortisol étant diminuée, les taux d'hormone adrénocorticotrope (ACTH) augmentent, ce qui stimule le cortex surrénalien et provoque l'accumulation de précurseurs du cortisol (p. ex., 17-hydroxyprogestérone) et la production excessive des androgènes surrénaliens déhydroépiandrostérone (DHEA) et androstènedione. Un déficit en aldostérone peut conduire à une perte de sel, à une hyponatrémie et à une hyperkaliémie.
Synthèse des hormones surrénaliennes
* Enzymes stimulées par l'hormone adrénocorticotrope (ACTH). |
11β = 11β-hydroxylase (P-450c11); 17α = 17α-hydroxylase (P-450c17); 17,20 = 17,20 lyase (P-450c17); 18 = aldostérone synthase (P-450aldo); 21 = 21-hydroxylase (P-450c21); DHEA = déhydroépiandrostérone; DHEAS = sulfate de DHEA; 3β-HSD = 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase (3β2-HSD); 17β-HSD = 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase (17β-HSD); SCC = side-chain cleavage (P-450scc); SL = sulfotransférase (SULT1A1, SULT1E1). |
Déficit classique (sévère) en 21-hydroxylase
Le déficit classique en 21-hydroxylase survient dans 1/10 000 à 1/20 000 naissances vivantes, tel que diagnostiqué par le dépistage néonatal (2), et peut être divisé en 2 formes:
Perte de sel
Virilisante simple
Dans les deux formes, les taux d'androgènes surrénaliens sont élevés, ce qui provoque une virilisation.
La forme avec perte de sel est la plus grave et représente la majorité des cas de déficit classique en 21-hydroxylase (75% des nourrissons atteints d'un déficit classique en 21-hydroxylase font une crise surrénalienne avec perte de sel) (2); on observe un déficit enzymatique complet (< 1% de l'activité normale) qui entraîne des taux très bas de cortisol et d'aldostérone. L'aldostérone étant sécrétée en quantités minimales, du sel est perdu, ce qui induit une hyponatrémie, une hyperkaliémie et une augmentation de l'activité rénine plasmatique.
Dans la forme virilisante simple, la synthèse du cortisol est altérée, ce qui induit une activité accrue des androgènes, mais l'activité enzymatique est suffisante (1 à 10% de l'activité normale) pour maintenir une production d'aldostérone normale ou seulement légèrement diminuée (1).
Déficit non classique (léger) en 21-hydroxylase
Le déficit non classique en 21-hydroxylase est plus fréquent que la forme classique de déficit en 21-hydroxylase. L'incidence varie d'environ 1/1 000 naissances vivantes dans les populations blanches (0,1%) à environ 3% dans certains groupes ethniques (p. ex., les personnes d'ascendance juive ashkénaze) (3).
Le déficit non classique en 21-hydroxylase provoque une forme moins sévère de la maladie dans laquelle persiste 20 à 80% de l'activité normale de la 21-hydroxylase (1). Il n'y a pas de perte de sel parce que les taux de l'aldostérone et du cortisol sont normaux; cependant, les taux d'androgènes surrénaliens sont légèrement élevés, ce qui entraîne un léger excès d'androgènes au cours de l'enfance ou à l'âge adulte.
Références générales
1. Auer MK, Nordenström A, Lajic S, Reisch N. Congenital adrenal hyperplasia. Lancet. 2023;401(10372):227-244. doi:10.1016/S0140-6736(22)01330-7
2. Merke DP, Auchus RJ. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 21-Hydroxylase Deficiency. N Engl J Med. 2020;383(13):1248-1261. doi:10.1056/NEJMra1909786
3. Falhammar H, Nordenström A. Nonclassic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: clinical presentation, diagnosis, treatment, and outcome. Endocrine. 2015;50(1):32-50. doi:10.1007/s12020-015-0656-0
Symptomatologie du déficit en 21-hydroxylase
La forme avec perte de sel du déficit classique en 21-hydroxylase entraîne une hyponatrémie (parfois sévère), une hyperkaliémie et une hypotension ainsi qu'une virilisation. Non diagnostiquée et non traitée, cette forme peut induire une insuffisance surrénalienne aiguë mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, avec vomissements, diarrhée, hypoglycémie, hypovolémie et état de choc.
Dans les deux formes de déficit classique en 21-hydroxylase, les nouveau-nés de sexe féminin ont une ambiguïté des organes génitaux externes avec hypertrophie clitoridienne, fusion des grandes lèvres et un sinus urogénital au lieu d'orifices urétral et vaginal distincts. Les nourrissons de sexe masculin ont généralement un développement génital normal, ce qui peut retarder le diagnostic de la forme avec perte de sel; les garçons atteints ne sont souvent identifiés que par le dépistage néonatal systématique.
À moins qu'ils ne soient détectés par le dépistage néonatal, les garçons atteints de la forme virilisante simple peuvent ne pas être diagnostiqués pendant plusieurs années, lorsqu'ils développent des signes d'excès d'androgènes. Les signes d'hyperandrogénie peuvent comprendre une apparition précoce d'une pilosité pubienne, une accélération de la vitesse de croissance dans les deux sexes, une hypertrophie clitoridienne chez la fille, un allongement de la verge et une mue plus précoce de la voix chez le garçon.
Chez les femmes atteintes, en particulier celles avec la forme avec perte de sel, la fonction reproductrice peut être altérée à l'âge adulte; ces femmes peuvent présenter une fusion labiale et des cycles anovulatoires ou une aménorrhée. Certains hommes atteints d'une forme avec perte de sel sont fertiles à l'âge adulte, mais d'autres peuvent développer des tumeurs surrénaliennes testiculaires (masses intratesticulaires bénignes composées de tissu surrénalien qui s'hypertrophie sous stimulation chronique par l'ACTH), un dysfonctionnement des cellules de Leydig, une diminution de la testostérone, et une altération de la spermatogenèse. Les sujets masculins atteints d'un déficit classique en 21-hydroxylase, même non traités, sont souvent (ou, selon certaines études, généralement) fertiles, mais la spermatogenèse est fréquemment altérée (2, 3).
Les enfants atteints de déficit non classique en 21-hydroxylase ne présentent aucun symptôme à la naissance et ne consultent généralement pas avant l'enfance ou l'adolescence (1). Les filles atteintes peuvent présenter un développement précoce de la pilosité pubienne, un âge osseux avancé, un hirsutisme, une oligoménorrhée et/ou de l'acné; ces symptômes peuvent ressembler aux manifestations du syndrome ovarien métabolique polyendocrinien. Les garçons atteints peuvent présenter un développement précoce des poils pubiens, une accélération de la croissance, et un âge osseux avancé.
Références pour la symptomatologie
1. Auer MK, Nordenström A, Lajic S, Reisch N. Congenital adrenal hyperplasia. Lancet. 2023;401(10372):227-244. doi:10.1016/S0140-6736(22)01330-7
2. Bouvattier C, Esterle L, Renoult-Pierre P, et al. Clinical Outcome, Hormonal Status, Gonadotrope Axis, and Testicular Function in 219 Adult Men Born With Classic 21-Hydroxylase Deficiency. A French National Survey. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(6):2303-2313. doi:10.1210/jc.2014-4124
3. King TF, Lee MC, Williamson EE, Conway GS. Experience in optimizing fertility outcomes in men with congenital adrenal hyperplasia due to 21 hydroxylase deficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;84(6):830-836. doi:10.1111/cen.13001
Diagnostic du déficit en 21-hydroxylase
Dépistage chez le nouveau-né
Examens sanguins complémentaires
Éventuellement un test de stimulation par l'ACTH
Éventuellement un génotypage (y compris des tests génétiques prénataux)
Le dépistage néonatal de routine comprend généralement le dosage sérique de la 17-hydroxyprogestérone. Si les taux sont élevés, le diagnostic de déficit en 21-hydroxylase est confirmé par des taux sanguins bas de cortisol, et par des taux sanguins élevés de déhydroépiandrostérone (DHEA), d'androstènedione et de testostérone. Rarement, le diagnostic est incertain et les taux de ces hormones doivent être mesurés avant et 60 minutes après l'administration d'ACTH (test de stimulation à l'ACTH ou à la cosyntropine). Des tests génétiques sont effectués si les résultats ne sont pas concluants (1). Chez le patient qui développe les symptômes plus tardivement, le test de stimulation à l'ACTH peut être utile, mais une confirmation par génotypage peut être nécessaire.
Les enfants présentant une forme avec perte de sel ont une hyponatrémie et une hyperkaliémie; ils présentent des taux bas de désoxycorticostérone, de corticostérone et d'aldostérone, et des taux élevés de rénine.
Le dépistage prénatal et le diagnostic (et le traitement expérimental) sont possibles; les gènes CYP21 sont analysés si le risque est élevé (p. ex., le fœtus a un frère ou une sœur atteint de l'anomalie génétique). Le statut de porteur (hétérozygotie) peut être déterminé chez l'enfant et l'adulte.
Référence pour le diagnostic
1. Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, et al: Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088. doi: 10.1210/jc.2018-01865
Traitement du déficit en 21-hydroxylase
Traitement glucocorticoïde substitutif
Traitement minéralocorticoïde substitutif (forme avec perte de sel)
La crise surrénalienne chez le nourrisson peut entraîner une hypotension et un choc, accompagnés d'une hyponatrémie et d'une hyperkaliémie. Selon l'âge, elle peut se manifester par une léthargie, une fatigue, des vomissements, une confusion ou même un coma. Un traitement en urgence par des solutés intraveineux et des glucocorticoïdes est nécessaire. Des doses de stress d'hydrocortisone (100 mg/m2/jour) sont initialement administrées par voie intraveineuse en cas de suspicion de forme avec perte de sel, avec un bolus initial de 100 mg/m2/jour d'hydrocortisone, représentant généralement 20 à 25 mg selon la surface corporelle du nourrisson, suivi d'une dose intraveineuse de 100 mg/m2/jour fractionnée toutes les 6 heures jusqu'à la stabilisation clinique; les doses peuvent être relayées par voie entérale lors de la stabilisation de l'enfant, et réduites progressivement sur plusieurs semaines jusqu'à une dose de substitution plus physiologique.
Le traitement d'entretien du déficit classique en 21-hydroxylase consiste en l'administration de glucocorticoïdes comme traitement de substitution des stéroïdes déficitaires (généralement, de l'hydrocortisone par voie orale sous forme de comprimés 3 fois/jour). Pour les nourrissons et les jeunes enfants, les comprimés sont écrasés ou fractionnés et mélangés avec du liquide. Des granules d'hydrocortisone à faible dose sont disponibles pour le traitement des nourrissons atteints d'hyperplasie congénitale des surrénales et peuvent améliorer la précision de la posologie.
L'hydrocortisone est privilégiée chez l'enfant en période de croissance car elle est moins puissante que les autres préparations de glucocorticoïdes et freine moins la croissance (1). Les adolescents et les adultes postpubertaires peuvent être traités par prednisone par voie orale 1 ou 2 fois/jour, par prednisolone par voie orale 1 ou 2 fois/jour ou par dexaméthasone par voie orale 1 ou 2 fois/jour.
La réponse au traitement est contrôlée chez le nourrisson tous les 3 mois et chez l'enfant âgé de > 12 mois tous les 3 à 4 mois. Le surdosage en glucocorticoïdes entraîne un syndrome de Cushing iatrogène, responsable d'une obésité, d'un retard de croissance et d'un retard de la maturation osseuse. Un traitement insuffisant ne permet pas de freiner l'ACTH, ce qui a pour conséquence une hyperandrogénie, responsable d'une virilisation, d'une accélération de la vitesse de croissance chez l'enfant, aboutissant finalement à son arrêt prématuré, et à une petite taille. La surveillance comprend le dosage sérique de la 17-hydroxyprogestérone, de l'androstènedione et de la testostérone, ainsi que l'évaluation annuelle de la vitesse de croissance et de la maturation osseuse.
Pour la forme avec perte de sel, en plus des glucocorticoïdes, le traitement d'entretien comprend un traitement de substitution par minéralocorticoïdes afin de restaurer l'homéostasie sodée et potassique. La fludrocortisone orale est administrée en cas de perte de sel. Les nourrissons ont souvent besoin d'une supplémentation sodée par voie orale pendant environ 1 an. Une surveillance étroite au cours du traitement est essentielle, en particulier pendant les 2 premières années de vie lorsqu'un apport sodé et des doses plus élevées de fludrocortisone sont nécessaires (2). Chez les adultes et les enfants de plus de 4 ans, le crinécerfont, un antagoniste des récepteurs du facteur de libération de la corticotropine de type 1, peut être utilisé comme traitement adjuvant dans l'hyperplasie congénitale classique des surrénales (3, 4, 5, 6). Il peut réduire les besoins en glucocorticoïdes en abaissant les taux d'ACTH et d'androgènes surrénaliens.
En cas de maladie, les doses de glucocorticoïdes sont augmentées (généralement doublées ou triplées) pour prévenir une crise aiguë surrénalienne. Un traitement minéralocorticoïde substitutif n'est pas ajusté. Lorsque la thérapie orale n'est pas fiable (p. ex., vomissements sévères ou situations menaçant le pronostic vital), une seule injection IM d'hydrocortisone peut être administrée. Lorsque l'injection est administrée, les enfants doivent généralement être évalués aux urgences pour déterminer s'ils ont besoin de solutés intraveineux, de glucocorticoïdes supplémentaires, ou des deux.
Pour le traitement prénatal, un glucocorticoïde (habituellement la dexaméthasone) est administré à la mère pour inhiber la sécrétion hypophysaire fœtale d'ACTH et ainsi réduire ou prévenir la virilisation des fœtus féminins atteints. Le traitement, qui est expérimental, doit débuter au cours des toutes premières semaines de grossesse (1).
Le traitement du déficit non classique en 21-hydroxylase dépend des symptômes. S'il est asymptomatique, aucun traitement n'est nécessaire. En cas de symptômes (enfants présentant une pubarche précoce ou à progression rapide ou un âge osseux avancé, adolescents présentant une virilisation, femmes adultes présentant un hyperandrogénisme et une infertilité), le traitement par glucocorticoïdes est similaire à celui du déficit classique en 21-hydroxylase (1), mais des doses plus faibles sont souvent efficaces. Un traitement minéralocorticoïde substitutif n'est pas nécessaire.
Références pour le traitement
1. Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, et al. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088. doi:10.1210/jc.2018-01865
2. Neumann U, van der Linde A, Krone RE, et al: Treatment of congenital adrenal hyperplasia in children aged 0-3 years: a retrospective multicenter analysis of salt supplementation, glucocorticoid and mineralocorticoid medication, growth and blood pressure. Eur J Endocrinol 186(5):587-596, 2022. doi: 10.1530/EJE-21-1085
3. Auchus RJ, Hamidi O, Pivonello R, et al. Phase 3 Trial of Crinecerfont in Adult Congenital Adrenal Hyperplasia. N Engl J Med. 2024;391(6):504-514. doi:10.1056/NEJMoa2404656
4. Sarafoglou K, Kim MS, Lodish M, et al. Phase 3 Trial of Crinecerfont in Pediatric Congenital Adrenal Hyperplasia. N Engl J Med. 2024;391(6):493-503. doi:10.1056/NEJMoa2404655
5. Yuan L. Crinecerfont: CRF1R Antagonist Approved for Treatment of Congenital Adrenal Hyperplasia. Ann Pharmacother. 2026;60(5):512-520. doi:10.1177/10600280251396594
6. Auer MK, Nordenström A, Lajic S, Reisch N. Congenital adrenal hyperplasia. Lancet. 2023;401(10372):227-244. doi:10.1016/S0140-6736(22)01330-7
Points clés
Les enfants atteints d'un déficit en 21-hydroxylase présentent un excès d'androgènes de degré variable et au moins 75% d'entre eux présentent une forme avec perte de sel due à un déficit en aldostérone.
Chez les filles, l'excès d'androgènes se manifeste généralement à la naissance par une ambiguïté des organes génitaux externes (p. ex., hypertrophie clitoridienne, fusion des grandes lèvres, sinus urogénital au lieu d'orifices urétral et vaginal distincts); plus tard dans la vie, elles peuvent avoir de l'hirsutisme, une oligoménorrhée et de l'acné.
Dans le sexe masculin, un excès d'androgènes peut ne pas être apparent ou peut se manifester dans l'enfance, avec une vitesse de croissance accrue et des signes précoces de puberté.
Dans les deux sexes, une perte de sel provoque une hyponatrémie et une hyperkaliémie.
Diagnostiquer par les taux d'hormones stéroïdes et parfois un test de stimulation par l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) et/ou le génotypage.
Administrer un traitement substitutif par glucocorticoïdes et parfois par minéralocorticoïdes.
