La sclérose tubéreuse de Bourneville (tuberous sclerosis complex) est une maladie génétique responsable de tumeurs (hamartomes) qui se développent dans de multiples organes. Le diagnostic nécessite des critères cliniques spécifiques et l'imagerie de l'organe affecté. Le traitement est généralement symptomatique et des inhibiteurs de mTOR (sirolimus ou évérolimus) sont ajoutés pour certaines manifestations de la maladie. Les patients doivent bénéficier d'un suivi régulier à la recherche de complications.
La sclérose tubéreuse de Bourneville (TSC) est un syndrome neurocutané dont on estime qu'il survient dans 1 cas sur 6 000 à 10 000 naissances vivantes (1). Environ 85% des cas impliquent des mutations du gène TSC1 (9q34), qui contrôle la production d'hamartine, ou du gène TSC2 (16p13.3), qui contrôle la production de tubérine. Dans un tiers de tous les cas, la sclérose tubéreuse de Bourneville (complexe de la sclérose tubéreuse) est héréditaire selon le mode autosomique dominant (c'est-à-dire, si l'un ou l'autre parent a la maladie, les enfants ont un risque de 50% de l'avoir) (2). Cependant, les mutations de novo représentent les deux tiers des cas.
La tubérine et l'hamartine forment un complexe connu pour inhiber la voie de la "mammalian target of rapamycin" (mTOR), un régulateur central de la croissance et de la prolifération cellulaire (3). Une perte de fonction du gène TSC1 ou TSC2 entraîne une activation constitutive de mTOR, ce qui se traduit par une croissance, une différenciation et une migration cellulaires anormales, ainsi que par des anomalies de la synthèse des protéines et des lipides (4). Finalement, cette cascade d'événements entraîne la formation de tumeurs bénignes (hamartomes) dans de nombreux organes à différents âges (5):
Cerveau
Cœur
Yeux
Reins
Poumons
Peau
Les dysplasies corticales (tubers) du système nerveux central interrompent les circuits neuronaux, provoquant un retard de développement et des troubles cognitifs et ils peuvent provoquer des convulsions, dont des spasmes infantiles. Parfois les dysplasies corticales (tubers) grossissent et obstruent la circulation du liquide céphalorachidien à partir des ventricules latéraux, provoquant une hydrocéphalie unilatérale. Parfois les dysplasies corticales (tubers) subissent une transformation maligne en gliomes, en particulier en astrocytomes à cellules géantes sous-épendymaires (subependymal giant cell astrocytomas [SEGAs]).
Des rhabdomyomes cardiaques peuvent se développer pendant la période prénatale, causant parfois une insuffisance cardiaque chez les nouveau-nés. Ces rhabdomyomes disparaissent habituellement au fil du temps et ne causent habituellement pas de symptômes plus tard au cours de l'enfance ou à l'âge adulte.
Des tumeurs rénales (angiolipomes) peuvent se développer chez l'adulte, et la maladie polykystique des reins peut se développer à tout âge. Les maladies du rein peuvent causer une hypertension.
Des lésions pulmonaires, telles que la lymphangioléiomyomatose, peuvent se développer, en particulier chez l'adolescente.
Références générales
1. Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al. Updated International Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria and Surveillance and Management Recommendations. Pediatr Neurol. 2021;123:50-66. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011
2. Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, Au KS. Tuberous Sclerosis Complex. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; July 13, 1999.
3. Salussolia CL, Klonowska K, Kwiatkowski DJ, Sahin M. Genetic Etiologies, Diagnosis, and Treatment of Tuberous Sclerosis Complex. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2019;20:217-240. doi:10.1146/annurev-genom-083118-015354
4. Henske EP, Jóźwiak S, Kingswood JC, Sampson JR, Thiele EA. Tuberous sclerosis complex. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16035. Published 2016 May 26. doi:10.1038/nrdp.2016.35
5. Curatolo P, Specchio N, Aronica E. Advances in the genetics and neuropathology of tuberous sclerosis complex: edging closer to targeted therapy. Lancet Neurol. 2022;21(9):843-856. doi:10.1016/S1474-4422(22)00213-7
Symptomatologie de la sclérose tubéreuse de Bourneville
Les manifestations varient beaucoup en gravité. Des lésions cutanées sont généralement présentes.
Les nourrissons présentant des lésions du système nerveux central peuvent présenter un type de convulsions appelé spasmes infantiles. L'enfant atteint peut également développer d'autres types de convulsions, une déficience intellectuelle, un trouble du spectre autistique, des troubles de l'apprentissage ou des problèmes comportementaux.
Les phacomes rétiniens achromiques ainsi que des hamartomes rétiniens sont fréquents.
Le piquetage de l'émail des dents permanentes est fréquent.
Les signes cutanés comprennent:
Initialement pâles, macules en forme de feuille de frêne: présentes chez > 90% des patients et se développant pendant la petite enfance ou l'enfance précoce (1)
Lésions cutanées "en confetti": zones cutanées contenant de nombreuses macules hypopigmentées minuscules, moins fréquentes que les taches achromiques (macules en feuille de sorbier)
Des angiofibromes faciaux (adénomes sébacés): apparaissent plus tard au cours de l'enfance
Plaques céphaliques fibreuses sur le cuir chevelu, la tête, le visage et le cou: chez environ 30% des patients (2)
Des plaques fibreuses congénitales (lésions surélevées ayant une texture ressemblant à une peau d'orange, habituellement sur le dos)
Des nodules sous-cutanés
Des taches café-au-lait
Les fibromes sous-unguéaux et périunguéaux (tumeurs de Koenen): peuvent se développer à tout moment pendant l'enfance ou chez l'adulte jeune
Les taches en forme de feuille de frêne sont des zones dépigmentées présentes chez > 90% des patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville. Les zones vont de 1 à 3 cm de long et peuvent être plus facilement vues sous lumière ultraviolette (lumière de Wood).
Les taches en forme de feuille de frêne sont des zones dépigmentées présentes chez > 90% des patients atteints de sc
By permission of the publisher. From Puduvalli V: Atlas of Cancer. Edited by M Markman and R Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Cette photo montre des angiofibromes (adénome sébacé) situés symétriquement sur les joues d'un patient atteint de sclérose tubéreuse de Bourneville.
Cette photo montre des angiofibromes (adénome sébacé) situés symétriquement sur les joues d'un patient atteint de sclér
DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Cette photo montre des angiofibromes (adénome sébacé) situés symétriquement sur les joues d'un patient atteint de sclérose tubéreuse de Bourneville.
Cette photo montre des angiofibromes (adénome sébacé) situés symétriquement sur les joues d'un patient atteint de sclér
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
Les tumeurs de Koenen sont des fibromes péri-unguéaux et sous-unguéaux (papules rougeâtres à couleur chair émergeant des plis des ongles) chez les patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville.
Les tumeurs de Koenen sont des fibromes péri-unguéaux et sous-unguéaux (papules rougeâtres à couleur chair émergeant de
© Springer Science+Business Media
Les taches en forme de feuille de frêne sont des zones dépigmentées présentes chez > 90% des patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville. Les zones vont de 1 à 3 cm de long et peuvent être plus facilement vues sous lumière ultraviolette (lumière de Wood).
Les taches en forme de feuille de frêne sont des zones dépigmentées présentes chez > 90% des patients atteints de sc
By permission of the publisher. From Puduvalli V: Atlas of Cancer. Edited by M Markman and R Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Cette photo montre des angiofibromes (adénome sébacé) situés symétriquement sur les joues d'un patient atteint de sclérose tubéreuse de Bourneville.
Cette photo montre des angiofibromes (adénome sébacé) situés symétriquement sur les joues d'un patient atteint de sclér
DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Cette photo montre des angiofibromes (adénome sébacé) situés symétriquement sur les joues d'un patient atteint de sclérose tubéreuse de Bourneville.
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Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
Les tumeurs de Koenen sont des fibromes péri-unguéaux et sous-unguéaux (papules rougeâtres à couleur chair émergeant des plis des ongles) chez les patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville.
Les tumeurs de Koenen sont des fibromes péri-unguéaux et sous-unguéaux (papules rougeâtres à couleur chair émergeant de
© Springer Science+Business Media
Référence pour la symptomatologie
1. Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, Au KS. Tuberous Sclerosis Complex. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; July 13, 1999.
2. Kirk CW, Donnelly DE, Hardy R, Shepherd CW, Morrison PJ. Natural history of a fibrous cephalic plaque and sustained eight decade follow-up in an 80 year old with tuberous sclerosis complex type 2. Ulster Med J. 2020;89(1):14-16.
Diagnostic de la sclérose tubéreuse de Bourneville
Critères cliniques
Identification des lésions cutanées
Imagerie des organes atteints
Test génétique moléculaire
L'International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group a défini des critères majeurs et mineurs pour poser un diagnostic de certitude ou de possibilité de la sclérose tubéreuse de Bourneville (1) (voir tableau ).
Un diagnostic de certitude de sclérose tubéreuse de Bourneville par ces critères nécessite l'un quelconque des éléments suivants:
L'identification d'un variant pathogène (ou probablement pathogène) TSC1 ou TSC2 par test génétique moléculaire
Deux caractéristiques majeures ou 1 caractéristique majeure avec 2 caractéristiques mineures
Le diagnostic de sclérose tubéreuse de Bourneville possible par ces critères exige la présence des éléments suivants:
Soit 1 caractéristique majeure ou ≥ 2 caractéristiques mineures
Critères diagnostiques de l'International Tuberous Sclerosis Complex (TSC)
Critère | Commentaires |
|---|---|
Principales caractéristiques* | |
Macules hypomélanotiques (taches achromiques [macules en feuille de sorbier] ou lésions "en confetti") | ≥ 3, d'au moins 5 mm de diamètre |
Angiofibromes (adénome sébacé) ou plaque fibreuse céphalique | ≥ 3 angiofibromes ou ≥ 1 plaque céphalique fibreuse |
Fibromes sous-unguéaux/périunguéaux | ≥ 2 |
Plaques cutanées parcheminées | — |
Hamartomes rétiniens multiples | — |
Tubérosités corticales multiples et/ou lignes de migration radiale | — |
Nodules sous-épendymaires | ≥ 2 |
— | |
Rhabdomyome cardiaque | — |
— | |
Angiomyolipomes† | ≥ 2 |
Caractéristiques mineures* | |
Lésions cutanées en "Confetti" | Zones d'hypopigmentation pointillées, généralement sur les extrémités |
Piqûres de l'émail dentaire | ≥ 3 |
Fibromes intrabuccaux | ≥ 2 |
Tache achromique rétinienne | — |
Kystes rénaux multiples | — |
Hamartomes non rénaux | — |
Lésions osseuses scléreuses | — |
*Un diagnostic de certitude sclérose tubéreuse de Bourneville nécessite l'un quelconque des éléments suivants:
Un diagnostic de sclérose tubéreuse de Bourneville possible exige la présence des éléments suivants:
| |
† Une association des 2 principales caractéristiques cliniques lymphangioléiomyomatose et angiomyolipomes sans autres caractéristiques ne répond pas aux critères d'un diagnostic définitif. | |
Data from Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al: Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol 123:50-66, 2021. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011 2013 | |
L'examen clinique est effectué pour rechercher les lésions cutanées typiques. L'examen de la rétine par examen du fond d'œil doit être effectué pour vérifier la présence de plaques rétiniennes achromatiques et d'hamartomes.
La sclérose tubéreuse de Bourneville peut être suspectée lorsque l'échographie fœtale détecte des rhabdomyomes cardiaques ou en cas de spasmes infantiles.
Les lésions cardiaques ou cérébrales sont parfois dépistées par l'échographie anténatale. L'IRM ou l'échographie des organes concernés s'impose à des fins de confirmation diagnostique. Un EEG initial (en veille et pendant le sommeil) est nécessaire pour exclure les spasmes infantiles et peut mettre en évidence une hypsarythmie intercritique.
Des tests génétiques spécifiques (c'est-à-dire, analyse de séquence, analyse de délétion/duplication ciblant les gènes TSC1 et TSC2) sont disponibles (2).
Références pour le diagnostic
1. Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al. Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol. 2021;123:50-66. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011
2. Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, Au KS. Tuberous Sclerosis Complex. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; July 13, 1999.
Traitement de la sclérose tubéreuse de Bourneville
Traitement symptomatique
Sirolimus ou évérolimus pour certaines caractéristiques de la maladie
Le traitement de la sclérose tubéreuse de Bourneville est à la fois symptomatique et spécifique:
Pour les convulsions: antiépileptiques (en particulier vigabatrine pour les spasmes infantiles) ou parfois chirurgie de l'épilepsie
Dans les lésions cutanées: dermabrasion ou techniques laser, sirolimus topique
En cas de problèmes neurocomportementaux: techniques de gestion du comportement ou médicaments
Pour l'HTA d'origine rénale: antihypertenseurs ou exérèse chirurgicale
Pour les retards de développement: scolarisation adaptée ou ergothérapie
Dans le cas des tubers du SNC, les convulsions réfractaires et les angiomyolipomes rénaux: inhibiteurs de mTOR (évérolimus ou sirolimus).
Des inhibiteurs de mTOR tels que le sirolimus oral et son dérivé, l'évérolimus, peuvent être utilisés pour prévenir et traiter les astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes (SEGA) ainsi que d'autres manifestations de la TSC telles que les crises d'épilepsie à début partiel associées à la sclérose tubéreuse de Bourneville (complexe de la sclérose tubéreuse), les angiofibromes faciaux associés à la sclérose tubéreuse de Bourneville, les angiomyolipomes rénaux et la lymphangioléiomyomatose pulmonaire (1). Le sirolimus topique peut être utile dans les angiofibromes faciaux (2). Des études utilisant ces médicaments pour ces complications et d'autres de la sclérose tubéreuse de Bourneville sont en cours. L'effet indésirable principal de ces médicaments est la stomatite (3).
Le conseil génétique est indiqué pour les adolescents et les adultes en âge de procréer.
Dépistage des complications
Tous les patients doivent être contrôlés régulièrement pour détecter précocement des complications de la sclérose tubéreuse de Bourneville. Généralement, ce qui suit est effectué:
IRM de la tête pour vérifier les complications endocrâniennes (p. ex., astrocytomes à cellules géantes sous-épendymaires) au moins tous les 3 ans
Échographie rénale ou IRM de l'abdomen pour rechercher des tumeurs rénales tous les 3 ans chez les enfants d'âge scolaire et tous les 1 à 2 ans à vie chez l'adulte
Chez les femmes de ≥ 18 ans, dépistage de la dyspnée d'effort et de l'essoufflement tous les ans et TDM haute résolution tous les 5 à 10 ans pour dépister une lymphangioléiomyomatose
Des tests neuropsychologiques périodiques et de dépistage comportemental chez les enfants permettent de planifier le soutien scolaire et les interventions comportementales
Échocardiogramme au moins tous les 3 ans pour les enfants et adolescents asymptomatiques atteints de rhabdomyomes cardiaques (la surveillance doit être poursuivie jusqu'à la régression des rhabdomyomes cardiaques)
Une surveillance clinique est également importante et incite parfois à des examens plus fréquents. Le développement de céphalées, une perte de compétences ou de nouveaux types de crises qui peuvent être causés par une transformation maligne ou la croissance des tubérosités du système nerveux central est envisagé comme une indication de neuro-imagerie.
Références pour le traitement
1. Sasongko TH, Kademane K, Chai Soon Hou S, Jocelyn TXY, Zabidi-Hussin Z. Rapamycin and rapalogs for tuberous sclerosis complex. Cochrane Database Syst Rev. 2023;7(7):CD011272. Published 2023 Jul 11. doi:10.1002/14651858.CD011272.pub3
2. Darling T. Topical sirolimus to treat tuberous sclerosis complex (TSC). JAMA Dermatol. 2018;154(7):761–762. doi:10.1001/jamadermatol.2018.0465
3. Liu M, Ye J, You X. An updated meta-analysis of effectiveness and safety of mTOR inhibitors in the management of tuberous sclerosis complex patients. Childs Nerv Syst. 2024;40(3):823-829. doi:10.1007/s00381-023-06200-y
Pronostic de la sclérose tubéreuse de Bourneville
Le pronostic de la sclérose tubéreuse de Bourneville dépend de la gravité des symptômes. Les nourrissons présentant des symptômes bénins se portent généralement bien et ont une vie longue et productive; les nourrissons présentant des symptômes sévères ont souvent de graves handicaps.
Quelle que soit la gravité de la maladie, la plupart des enfants continuent de se développer normalement.
Points clés
Le complexe de sclérose tubéreuse est un trouble génétique dans lequel des tumeurs (généralement des hamartomes) se développent dans plusieurs organes à des âges différents.
Les manifestations varient considérablement; les lésions cutanées sont généralement présentes (p. ex., taches café au lait, plaques de chagrin, macules en feuille de frêne).
Diagnostiquer en utilisant les critères cliniques, l'identification des lésions cutanées caractéristiques, l'imagerie des organes touchés et les tests génétiques moléculaires.
Traiter symptomatiquement et spécifiquement les complications multiples.
Envisager l'évérolimus ou le sirolimus pour les crises d'épilepsie, les tumeurs malignes et certaines tumeurs bénignes.
Plus d'information
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