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Mélanome

(Mélanome malin)

Par

Gregory L. Wells

, MD, Ada West Dermatology, St. Luke’s Boise Medical Center, and St. Alphonsus Regional Medical Center

Dernière révision totale mars 2019| Dernière modification du contenu mars 2019
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Le mélanome malin se développe à partir des mélanocytes présents au sein d'une zone pigmentée (p. ex., peau, muqueuses, yeux ou système nerveux central). Le risque de métastases est corrélé avec la profondeur de l'envahissement dermique. En cas de dissémination, le pronostic est défavorable. Le diagnostic repose sur la biopsie. Une exérèse chirurgicale large est le traitement de choix des tumeurs que l'on peut opérer. La maladie métastatique nécessite un traitement systémique, mais est difficile à soigner.

En 2016, environ 76 380 nouveaux cas de mélanome sont observés aux États-Unis, causant près de 10 130 décès. Le risque au cours de la vie est de 1 à 2%. L'incidence est restée stable au cours des 8 dernières années (elle avait préalablement augmenté à un rythme plus rapide que pour n'importe quelle autre tumeur maligne). Le mélanome représente < 5% du nombre total de cancers de la peau diagnostiqués aux États-Unis, mais provoque la plupart des décès dus au cancer de la peau. En moyenne, une personne meurt aux États-Unis de mélanome toutes les heures.

Les mélanomes surviennent principalement sur la peau, mais aussi au niveau des muqueuses orales, génitales et rectales, et au niveau de la conjonctive. Les mélanomes peuvent également se développer au niveau de la choroïde de l'œil, de la leptoméninge (pie-mère ou arachnoïde) et dans le lit des ongles. Les mélanomes varient en taille, forme et couleur (habituellement pigmentés) et dans leur propension à envahir et à métastaser. Les métastases migrent par les vaisseaux sanguins et lymphatiques. Les métastases locales se présentent comme des papules ou des nodules satellites, pigmentés ou non. Des métastases cutanées ou viscérales peuvent survenir et parfois des nodules métastatiques ou des adénopathies sont découverts avant l'identification de la tumeur primitive.

Facteurs de risque

Les facteurs de risque du mélanome comprennent (1)

  • Exposition au soleil, en particulier les coups de soleil répétés avec bulles

  • Traitements par bronzage répété aux rayons ultraviolets A (UVA) ou psoralène plus UVA (PUVA)

  • Cancer de la peau non mélanome

  • Antécédents familiaux et personnels

  • Peau claire, taches de rousseur

  • Grains de beauté atypiques, en particulier > 5

  • Augmentation du nombre de naevus mélanocytaires (en particulier > 100, selon l'anamnèse familiale)

  • Immunosuppression

  • Apparition d'un lentigo malin

  • Naevus mélanocytaire congénital > 20 cm (naevus congénital géant)

  • Syndrome des naevus dysplasiques (atypiques)

  • Syndrome naevus mélanome familial atypique

Les patients qui ont des antécédents personnels de mélanome ont un risque accru de développer à nouveau un mélanome. La personne dont plus d'un membre de la famille (au 1er degré) a eu un mélanome présente un risque (jusqu'à 6 à 8 fois) plus élevé que celle qui n'a pas d'antécédents familiaux.

Le syndrome des naevus atypiques correspond à la présence de > 50 naevus, avec au moins l'un d'entre eux qui est atypique et au moins un desquels a un diamètre > 8 mm.

Le syndrome du naevus atypique familial correspond à la présence de naevus atypiques multiples et de mélanomes chez ≥ 2 membres d'une même famille au 1er degré; ces sujets ont un risque beaucoup plus important (25 fois) de développer un mélanome.

Le mélanome est moins fréquent chez le sujet à la pigmentation plus foncée; quand il se produit, les lits d'ongles, les paumes et les plantes sont plus souvent touchées.

Environ 30% des mélanomes se développent à partir de naevus pigmentés (environ la moitié d'entre eux à partir de naevus atypiques); la quasi-totalité des autres se développent à partir de mélanocytes de la peau saine. Les naevus atypiques (naevus dysplasiques) peuvent être des précurseurs du mélanome. Les mélanomes de l'enfant, très rares, se forment presque toujours au niveau des leptoméninges ou à partir de naevus géants congénitaux. Bien que des mélanomes puissent apparaître chez la femme enceinte, la grossesse n'augmente pas le risque de voir un naevus se transformer en mélanome; les naevus changent fréquemment de taille et prennent une couleur uniforme plus foncée au cours de la grossesse. Chez tous les sujets, les lésions qui ont certaines caractéristiques préoccupantes, telles que la taille, les bords irréguliers, l'agrandissement récent, l'assombrissement, l'ulcération ou le saignement, doivent être évaluées (voir diagnostic du mélanome).

Référence pour les facteurs de risque

  • 1. Bolognia J, Schaffer J, Cerroni L: Dermatology, ed. 4. Chine, Elsevier Limited, 2018.

Classification

Il existe 4 types de mélanomes et quelques sous-types mineurs.

Mélanome malin superficiel

Cette maladie représente 70% des mélanomes. Normalement asymptomatique, il siège le plus souvent sur les jambes chez la femme et sur le torse chez l'homme. La lésion se présente habituellement sous l'aspect d'une plaque aux bords surélevés et indurés, de couleur marron brun avec souvent des taches rouges, blanches, noires et bleues ou de petits nodules bleu noir parfois très en relief. La surface peut présenter de petites indentations ainsi qu'un accroissement en taille et des modifications de couleur. Histologiquement, les mélanocytes atypiques envahissent d'une façon caractéristique le derme et l'épiderme. Le plus souvent ce type de mélanome possède des mutations activatrices du gène BRAF en position V600.

Mélanome nodulaire

Ce type représente 15 à 30% de tous les mélanomes malins. Il n'a pas de siège électif et apparaît sous la forme de papules protubérantes, sombres ou d'une plaque dont la coloration varie du gris perlé au noir. Il arrive parfois qu'une lésion contienne peu ou pas de pigment et puisse ressembler à une tumeur vasculaire. À moins d'être ulcéré, le mélanome nodulaire est asymptomatique et le patient consulte habituellement du fait de l'extension rapide de la lésion.

Lentigo malin de Dubreuilh

Ce type représente 5% de tous les mélanomes malins. Il a tendance à survenir chez le patient âgé. Il se développe à partir du lentigo malin (mélanose précancéreuse d'Hutchinson ou mélanome malin in situ, une tache ressemblant à une tache de rousseur ou à une macule brune). Il apparaît habituellement sur le visage ou sur d'autres zones chroniquement exposées au soleil, sous la forme d'une grande tache asymptomatique, plane, brune et de forme irrégulière, avec des points de pigmentation plus foncés bruns ou noirs irrégulièrement disposés à sa surface. Dans le lentigo malin (mélanose), les mélanocytes normaux comme les malins restent confinés à l'épiderme. Lorsque des mélanocytes cancéreux envahissent le derme, la lésion est appelée lentigo malin de Dubreuilh, cette forme de cancer peut métastaser. Ce type de mélanome a le plus souvent des mutations du gène C-kit.

Mélanome acrolentigineux

Ce type ne représente que 2 à 10% de tous les mélanomes. L'incidence est probablement la même indépendamment de la pigmentation de la peau, mais les sujets à peau sombre pigmentée développant rarement d'autres formes de mélanome, le mélanome acral-lentigineux est le type le plus fréquent chez eux. Il se forme sur les paumes, les plantes et sous les ongles et présente un aspect histologique caractéristique, identique à celui du lentigo malin de Dubreuilh. Ce type de mélanome présente souvent des mutations du gène C-kit.

Mélanome amélanotique

Le mélanome amélanotique est un type de mélanome qui ne produit pas de pigment. Il peut s'agir de n'importe lequel des 4 types principaux et est le plus souvent regroupé avec les catégories mineures de mélanome telles que le mélanome spitzoïde, le mélanome desmoplastique, le mélanome neurotrope et d'autres.

Correspondant à < 10% des mélanomes, les mélanomes amélanotiques peuvent être roses, rouges ou légèrement brun clair et présenter des limites bien définies. Leur aspect peut suggérer des lésions bénignes ou une forme de cancer de la peau non mélanome et ainsi conduire à un diagnostic tardif et éventuellement à un moins bon pronostic.

Diagnostic

  • Biopsie

Une biopsie et une évaluation histologique doivent être envisagées si les naevus ont certaines caractéristiques à risques (connues sous le nom d'ABCDE du mélanome):

  • A: Asymétrie, aspect asymétrique

  • B: Bords-irréguliers (c'est-à-dire, ni ronds ni ovales [Border en anglais])

  • C: Couleur, modification de la couleur au sein du naevus, ou couleur significativement différente ou plus foncée que d'autres naevus du patient

  • D: Diamètre —> 6 mm

  • E: Evolution, un nouveau grain de beauté chez un patient de > 30 ans d'âge ou un grain de beauté qui change

Les patients à risque doivent apprendre à surveiller eux-mêmes leurs naevus pour détecter toute modification et avoir appris à reconnaître les signes évocateurs de mélanome.

D'autres signes d'alarme comprennent

  • Augmentation de volume ou changement de forme récents

  • Modifications des caractéristiques de surface ou de consistance

  • En particulier les signes inflammatoires de la peau environnante avec hémorragie, ulcération, prurit ou sensibilité

Cependant, une hypertrophie, un assombrissement, une ulcération ou un saignement signifient généralement que le mélanome a déjà envahi la peau en profondeur.

En cas de doute, il faut pratiquer une biopsie portant sur toute la profondeur du derme et légèrement au-delà des bords de la lésion. Un diagnostic précoce pouvant sauver la vie et les caractéristiques du mélanome pouvant être variables, même les lésions légèrement suspectes doivent être biopsiées. Un diagnostic précoce de mélanome est possible si des biopsies peuvent être effectuées sur des lésions de couleurs variées (p. ex., brun ou noir avec des nuances de rouge, gris ou bleu), élévations irrégulières visibles ou palpables, et bords qui présentent des indentations ou des encoches anguleuses.

La biopsie doit être une biopsie-exérèse dans le cas de la plupart des lésions à l'exception de celles situées sur des zones anatomiquement délicates ou cosmétiquement importantes; dans ces cas, une large biopsie de rasage peut être effectuée. En cas de lésions plus étendues telles que le lentigo malin (mélanose de Dubreuilh), des biopsies superficielles au rasoir de plusieurs régions permettent d'augmenter le rendement diagnostique. La technique des coupes sériées permet à l'anatomopathologiste de déterminer l'épaisseur du mélanome. La lumière polarisée et la dermoscopie de contact par immersion, qui est utilisée pour examiner les lésions pigmentées, peuvent être utiles pour distinguer les mélanomes des lésions bénignes. Le résultat de l'examen histologique doit précéder tout geste de chirurgie radicale.

Les tumeurs, en particulier si métastatiques, sont parfois testées génétiquement à la recherche de mutations, p. ex., pour indiquer un traitement par vémurafénib, un inhibiteur de BRAF, dans les mélanomes métastatiques porteurs d'une mutation V600 du gène BRAF.

Le diagnostic différentiel comprend les carcinomes spinocellulaires ou basocellulaires, la kératose séborrhéique, les naevus atypiques, les naevus bleus, les dermatofibromes, les hématomes (en particulier sur les mains et aux pieds), les lacs veineux, les granulomes pyogéniques et les verrues avec thromboses focales.

Classification par stades

La classification par stades du mélanome repose sur des critères pathologiques et cliniques et correspond précisément à la classification classique tumeur-ganglion (node)-métastase (TNM). La classification du mélanome se base sur des critères pathologiques et cliniques. On distingue les maladies locales, régionales ou distantes:

  • Stades I et II: mélanome primitif localisé

  • Stade III: métastases ganglions lymphatiques

  • Stade IV: maladie métastatique à distance

Le stade est fortement corrélé à la survie. La technique peu invasive de biopsie du ganglion sentinelle représente une avancée considérable quant à la capacité à classer le patient de manière plus précise. La classification dépend de l'épaisseur de la tumeur mesurée grâce à l'indice de Breslow (quelle profondeur les cellules tumorales ont-elles atteint) et des caractéristiques histologiques du mélanome; une ulcération indique un risque plus élevé dans les mélanomes qui font < 0,8 mm de profondeur de Breslow ( Classification par stade du mélanome en fonction de l'épaisseur et de l'ulcération). La classification par stades peut comprendre une biopsie des ganglions lymphatiques sentinelles, des examens de laboratoire (p. ex., numération formule sanguine complète, lactate déshydrogénase, bilan hépatique), une rx thorax, une tomodensitométrie et une tomographie par émission de positrons (PET) et est effectuée de façon coordonnée par une équipe qui comprend des dermatologues, des oncologues, des chirurgiens généralistes, des chirurgiens plasticiens et des dermatopathologistes.

Pronostic

Le mélanome peut disséminer si rapidement qu'il entraîne le décès dans les mois qui suivent sa découverte, alors que le pourcentage de guérison à 5 ans des lésions très superficielles est très élevé. Ainsi, la guérison dépend de la précocité du diagnostic et du traitement.

Dans le cas de tumeurs d'origine cutanée (hors mélanomes du système nerveux central et sous-unguéaux) qui n'ont pas métastasé, le taux de survie varie suivant d'épaisseur de la tumeur au moment du diagnostic. Les taux de survie à 5 ans vont de 97% pour les mélanomes de stade IA à 53% pour les stades IIC; les taux de survie à 10 ans vont de 93% pour les mélanomes de stade IA à 39% pour les mélanomes de stade IIC.

Les mélanomes des muqueuses (en particulier les mélanomes anorectaux) sont de mauvais pronostic, bien qu'ils soient souvent en apparence limités au moment de leur découverte.

Une fois que le mélanome a métastasé aux ganglions lymphatiques, la survie à 5 ans va de 25 à 70% suivant le degré de l'ulcération et le nombre de ganglions envahis. Une fois que le mélanome a métastasé, la survie à 5 ans est de 10%.

Tableau
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Classification par stade du mélanome en fonction de l'épaisseur et de l'ulcération

Stade

Description

Mélanome intra-épithélial ou in situ

IA

0,8 mm sans ulcération

IB

0,8–1 mm avec ulcération

0,8–2 mm sans ulcération

IIA

1,01–2 mm avec ulcération

2,01–4 mm sans ulcération

IIB

2,01–4 mm avec ulcération

4 mm sans ulcération

IIC

> 4 mm avec ulcération

Adapté d'après Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al: AJCC Cancer Staging Manual, ed. 8. Chicago, Springer, 2018.

Le degré d'infiltration lymphocytaire, qui reflète l'intervention du système immunitaire du patient, peut être en rapport avec le niveau d'invasion et le pronostic. Les possibilités de guérison sont maximales quand l'infiltration lymphocytaire est limitée aux lésions les plus superficielles alors qu'elles diminuent lorsque l'épaisseur tumorale augmente, l'ulcération et l'envahissement vasculaire ou lymphatique.

Un nouveau test de l'expression génique (DecisionDxTM-Melanoma) disponible dans le commerce permet de déterminer si les patients présentant des mélanomes de stade I ou II sont à risque élevé ou faible de métastases. Ce test n'a pas encore été ajouté aux lignes directrices de consensus; son utilisation pour déterminer si les patients doivent recevoir une immunothérapie n'est pas actuellement recommandée.

Traitement

  • Exérèse chirurgicale

  • Éventuellement radiothérapie adjuvante, imiquimod ou cryothérapie

  • Pour le mélanome non résécable ou métastatique, immunothérapie (p. ex., pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab), thérapie ciblée (p. ex. vémurafenib, dabrafénib, encorafénib), et radiothérapie

(Voir aussi the American Academy of Dermatology Association’s guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma.)

Le traitement du mélanome repose principalement sur l'exérèse chirurgicale (excision locale large). Bien que la dimension de l'exérèse soit discutée, la plupart des experts considèrent que l'exérèse doit se faire avec 1 cm de marge pour des lésions < 0,8 mm d'épaisseur. Dans les tumeurs de < 0,8 mm d'épaisseur mais avec ulcération, une biopsie du ganglion sentinelle peut être envisagée. Des lésions plus épaisses nécessitent une chirurgie plus large et une biopsie du ganglion sentinelle peut être discutée.

Le mélanome sur lentigo malin et le lentigo malin de Dubreuilh sont habituellement traités au moyen d'une exérèse large associée au besoin à une greffe cutanée. La radiothérapie intensive est beaucoup moins efficace. Le traitement idéal du mélanome in situ est l'exérèse chirurgicale. Parfois, cela peut être accompli par des excisions par étapes ou une chirurgie micrographique de Mohs, dans laquelle les bords des tissus sont excisés progressivement jusqu'à ce que les prélèvements soient exempts de tumeur (tel que déterminé par un examen microscopique pendant la chirurgie). Si les patients refusent ou ne sont pas candidats à un traitement chirurgical (p. ex., en raison de comorbidités ou de l'implication des zones cosmétiquement importantes), l'imiquimod et la cryothérapie peuvent être envisagés. Habituellement, la plupart des autres traitements ne pénètrent pas suffisamment pour atteindre les follicules envahis qui doivent être extirpés.

Les mélanomes malins nodulaires ou superficiels extensifs sont habituellement traités au moyen d'une exérèse locale large allant en profondeur jusqu'à l'aponévrose. Le curage ganglionnaire peut être recommandé quand les ganglions sont envahis.

Maladie métastatique

Le traitement du mélanome métastatique comprend typiquement

  • Immunothérapie

  • Thérapie moléculaire ciblée

  • Radiothérapie

  • Rarement résection chirurgicale

Tous ces traitements doivent être envisagés pour tous les patients qui présentent un mélanome métastatique. Les décisions finales sont généralement individualisées par un oncologue et peuvent dépendre de la disponibilité.

La maladie métastatique est généralement inopérable, mais dans certains cas, les métastases localisées et régionales peuvent être excisées pour éliminer la maladie résiduelle.

L'immunothérapie par des anticorps anti-mort programmée (PD-1, anti-programmed death) (pembrolizumab et nivolumab) prolonge la survie. Ils inhibent le récepteur PD-1 qui atténue les réponses effectrices des cellules T contre les cancers.

L'ipilimumab (un anticorps monoclonal dirigé contre l'antigène 4 associé au lymphocyte T cytotoxique [cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4]) est une autre forme d'immunothérapie qui peut également allonger la survie. Il agit en empêchant l'anergie des cellules T, libérant ainsi le système immunitaire pour attaquer les cellules tumorales.

La thérapie moléculaire ciblée comprend l'utilisation du vémurafénib, du dabrafénib, e de l'encorafénib, qui inhibent l'activité de BRAF, ce qui entraîne le ralentissement ou l'arrêt de la prolifération des cellules tumorales. Ces médicaments ont prolongé la survie chez les patients présentant des métastases; l'ajout d'enzymes inhibiteurs de mitogen-activated protein kinase (MEK), MEK1 et MEK2 (par le trametinib, cobimétinib et binimétinib) allonge encore plus la survie.

La chimiothérapie cytotoxique ne s'est pas avérée améliorer la survie des patients présentant une maladie métastatique et elle est normalement réservée aux patients qui ne disposent pas d'autres options.

Un traitement adjuvant utilisant des modificateurs de la réponse biologique (en particulier l'interféron alpha) dans le but de réprimer d'éventuelles micrométastases cliniquement inapparentes peut également être utilisé pour des mélanomes métastatiques inopérables.

Les métastases cérébrales peuvent être traitées par radiothérapie palliative, mais la réponse est faible.

De nouveaux traitements sont en cours d'étude:

  • Perfusion de cellules tueuses ou d'Ac activés par les lymphokines (pour les maladies à un stade avancé)

Prévention

Le mélanome semblant lié à l'exposition aux ultraviolets (UV), un grand nombre de mesures sont recommandées pour limiter l'exposition.

  • Éviction solaire: rechercher l'ombre, minimiser les activités extérieures entre 10 h du matin et 16 h (quand les rayons du soleil sont les plus forts), et en évitant les bains de soleil et de l'utilisation des cabines de bronzage

  • Utilisation de vêtements de protection: chemise à manches longues, pantalons et chapeau à larges bords

  • Utilisation de crème solaire: avec un indice de protection solaire d'au moins 30 avec une protection à large spectre contre les UVA/UVB, utilisée selon les directives (c'est-à-dire, répétée toutes les 2 h et après le bain ou lorsqu'on a transpiré); ne doit pas être utilisée pour prolonger l'exposition au soleil

Cependant, les données actuelles sont insuffisantes pour déterminer si ces mesures permettent de réduire l'incidence ou la mortalité du mélanome; dans les cancers de la peau hors mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome malpighien), la protection contre le soleil ne diminue pas l'incidence des nouveaux cancers.

Points clés

  • Le mélanome représente < 5% du nombre total de cancers de la peau diagnostiqués aux États-Unis, mais provoque la plupart des décès dus au cancer de la peau.

  • Le mélanome peut se développer au niveau de la peau, des muqueuses, de la conjonctive, de la choroïde de l'œil, des leptoméninges et du lit des ongles.

  • Bien que le mélanome puisse se développer à partir d'un grain de beauté typique ou atypique, pour la plupart ce n'est pas le cas.

  • Les médecins (et les patients) doivent surveiller les naevus en recherchant des changements de taille, de forme, de couleur, des bords, ou des caractéristiques de surface ainsi que des saignements, ulcérations, prurits, et douleurs.

  • Biopsier même les lésions peu suspectes.

  • Exciser les mélanomes chaque fois que possible, en particulier lorsque les mélanomes n'ont pas métastasé.

  • Envisager une immunothérapie (p. ex., pembrolizumab, nivolumab), des thérapies ciblées (p. ex., ipilimumab, vémurafénib), une radiothérapie et une excision si le mélanome est non résécable ou métastatique.

Médicaments mentionnés dans cet article

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KEYTRUDA
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