Médicaments pour le traitement du diabète sucré

La plupart des insulines sont humaines produites par génie génétique, ce qui supprime pratiquement toutes les réactions allergiques qui étaient fréquentes dans le passé lorsque l'insuline était d'origine animale. Un certain nombre d'analogues sont également disponibles. Ces analogues ont été obtenus par modifications de la molécule d'insuline humaine pour permettre de modifier la vitesse d'absorption et la durée et le moment de l'effet.

Les types d'insuline sont habituellement classés selon leur rapidité et leur durée d'action (voir tableau Délai d'action initiale, pic et durée d'action des préparations d'insuline humaine). Cependant, ces paramètres sont variables entre les patients et chez un même patient en fonction de nombreux facteurs (p. ex., site et technique d'injection, importance de la graisse sous-cutanée, flux sanguin au point d'injection).

Les insulines à action rapide, dont la lispro et l'aspart, sont rapidement absorbées car l'inversion d'une paire d'acide aminé évite à la molécule d'insuline de s'associer en dimères et en polymères. Leur action hypoglycémiante est précoce, souvent dans les 15 min et leur durée d'action est brève (< 4 heures). Ces insulines sont utiles au moment des repas pour contrôler les pics glycémiques postprandiaux. L'insuline régulière inhalée est une insuline à action rapide prise avec les repas. Elle a un début d'action légèrement plus rapide que l'insuline à action rapide injectée par voie sous-cutanée, mais le dosage est moins flexible et des examens pulmonaires périodiques sont nécessaires.

L'action de l'insuline ordinaire est légèrement plus lente (30 à 60 min) que la lispro et l'aspart mais la durée d'action est plus longue (6 à 8 heures). Elle est la seule forme d'insuline utilisable par voie IV.

Les insulines à action intermédiaire comprennent l'insuline isophane (Neutral protamine Hagedorn, ou NPH) et la U-500 standard. Le début de l'action de l'insuline isophane est d'environ 2 h après l'injection; le pic d'effet est de 4 à 12 h après l'injection et la durée d'action est de 18 à 26 heures. L'insuline régulière concentrée, l'U-500 a un pic et une durée d'action similaires (pic 4 à 8 heures, durée 13 à 24 heures) et peut être administrée 2 à 3 fois/jour.

Les insulines à longue durée d'action, telles que l'insuline glargine, l'insuline detemir et l'insuline U-300 glargine, contrairement à l'insuline isophane, n'ont pas de pic d'action notable et ont un effet basal stable sur 24 heures. L'insuline degludec (une autre insuline à longue durée d'action) a une durée d'action encore plus longue de plus de 40 heures. Il est dosé quotidiennement, et bien qu'il nécessite 3 jours pour atteindre l'état d'équilibre, le moment du dosage est moins rigidement déterminé.

Des associations d'insuline isophane et d'insuline ordinaire et d'insuline lispro et de lispro protamine (une forme de lispro modifiée pour agir comme l'insuline isophane) sont disponibles dans le commerce sous forme de préparations prémélangées (voir tableau Délai d'action initiale, pic et durée d'action des préparations d'insuline humaine). D'autres formulations pré-mélangées sont l'aspart protamine (une forme d'aspart modifiée pour agir comme l'insuline isophane) avec l'insuline aspart et une formulation de degludec et aspart prémélangés.

Les différents types d'insuline peuvent être introduits dans la même seringue pour l'injection mais ne doivent pas être prémélangés dans des flacons si ce n'est par le fabricant. Parfois, le mélange d'insulines peut influer sur les taux d'insuline entraînant une variabilité de l'effet et rendant le contrôle glycémique moins prévisible, en particulier si elles sont mélangées > 1 heure avant leur utilisation. L'insuline glargine ne doit jamais être mélangée avec une autre insuline.

Divers dispositifs préremplis d'insuline sont disponibles et sont une alternative à la méthode conventionnelle d'injection à l'aide d'une seringue. Les stylos d'insuline sont plus adaptés à une utilisation hors du domicile et sont préférables chez les patients présentant une vision ou une dextérité manuelle limitée. Des dispositifs d'auto-injection à ressort (à utiliser avec une seringue) peuvent être utiles chez les patients qui ont peur de l'injection et des loupes pour seringues sont disponibles pour les patients malvoyants. Des stylos à insuline intelligents ou connectés communiquent avec une application de smartphone qui permet le suivi des doses d'insuline administrées et de faire des recommandations de dosage.

La lispro ou l'aspart peuvent également être administrés en continu à l'aide d'une pompe à insuline (1). En cas de résistance à l'insuline, des concentrations d'U500 plus élevée sont parfois utilisées. Les pompes à perfusion continue sous-cutanée d'insuline permettent d'éviter les injections quotidiennes multiples, ont une flexibilité maximale dans le choix du moment des repas et réduisent considérablement la variabilité des taux de glucose. Les inconvénients en sont le coût, les pannes mécaniques entraînant une interruption dans l'apport d'insuline et l'inconfort du port d'un dispositif externe. Une autosurveillance glycémique fréquente et méticuleuse et une attention étroite portée au fonctionnement de la pompe sont nécessaires pour une utilisation efficace et sûre de la pompe à insuline.

Le traitement par pompe à capteur est l'utilisation d'une surveillance continue de la glycémie associée à une pompe à insuline. Plusieurs systèmes sont disponibles, dans lesquels les données du capteur de glucose sont communiquées à une pompe à insuline et un algorithme ajuste l'administration d'insuline par la pompe. Les systèmes comprenant des algorithmes de "suspension en cas de faible glucose" peuvent arrêter la délivrance d'insuline lorsque le capteur détecte que le glucose est bas ou qu'il est supposé devenir bas.

Les systèmes hybrides de délivrance d'insuline à boucle fermée, ou les systèmes automatisés d'administration d'insuline, sont des systèmes plus sophistiqués dans lesquels un algorithme calcule et ajuste la dose d'insuline basale en fonction des données du capteur de surveillance continue de la glycémie, laquelle est ensuite délivrée par la pompe à insuline connectée (2).

Les systèmes disponibles nécessitent toujours les informations de l'utilisateur pour les doses de bolus au moment des repas. Il existe plusieurs systèmes "en boucle fermée" à l'étude, dans lesquels la pompe calcule automatiquement les doses d'insuline basale et en bolus avec peu ou pas d'information de la part de l'utilisateur. Un nouveau système en boucle fermée qui utilise des annonces de repas, plutôt que le comptage des glucides a été récemment développé.

La complication la plus fréquente est

• L'hypoglycémie

Les complications rares comprennent les suivantes

• Hypokaliémie

• Réactions allergiques locales

• Réaction allergique généralisée

• Atrophie ou hypertrophie locale du tissu adipeux

• Anticorps anti-insuline circulants

L'hypoglycémie est la complication la plus fréquente du traitement par l'insuline; sa fréquence augmente à mesure que les patients essayent d'obtenir un contrôle strict de la glycémie et s'approchent de la quasi-normoglycémie ou lorsque la glycémie n'est pas correctement surveillée. Les symptômes d'hypoglycémie légère ou modérée comprennent des céphalées, une hypersudation, des palpitations, des lipothymies, une vision trouble, une agitation et une confusion. Les symptômes d'hypoglycémie sévères se manifestent par des convulsions et une perte de connaissance. Chez les patients âgés, l'hypoglycémie peut provoquer des symptômes similaires à ceux d'un accident vasculaire cérébral (aphasie ou hémiparésie) et peut probablement déclencher des accidents vasculaires cérébraux, des infarctus du myocarde ou une mort subite.

Les patients doivent apprendre à reconnaître les symptômes de l'hypoglycémie. Les diabétiques de type 1 dont l'ancienneté du diabète est importante, peuvent ne plus ressentir les symptômes d'alerte des hypoglycémies en raison de l'atteinte du système nerveux végétatif (hypoglycémies non ressenties).

Chez les patients traités par insuline ou des médicaments hypoglycémiants (p. ex., sulfonylurées), une glycémie < 70 mg/dL (< 3,9 mmol/L) est considérée comme une hypoglycémie et doit être traitée pour éviter de nouvelles baisses de la glycémie et les conséquences de l'hypoglycémie. Les symptômes de l'hypoglycémie répondent habituellement rapidement à l'ingestion de sucre.

L'hypoglycémie est traitée par l'administration d'une forme de sucre (glucose ou saccharose oraux ou dextrose IV) et/ou de glucagon ou de dasiglucagon. Les patients à risque d'hypoglycémie doivent avoir du glucagon ou du dasiglucagon à la maison et ailleurs et les membres de la famille et les personnes de confiance doivent être formés à la prise en charge des urgences hypoglycémiques.

Une hyperglycémie peut résulter d'une trop forte dose d'insuline au coucher peut faire baisser la glycémie au cours de la nuit et stimuler une réponse de la contre-régulation, aboutissant à une hyperglycémie matinale (phénomène de Somogyi). L'hyperglycémie matinale inexpliquée, peut être plus souvent la conséquence de l'augmentation précoce du taux de l'hormone de croissance (phénomène de l'aube). Dans ce cas, la dose d'insuline du soir doit être augmentée, être injectée plus tard ou le type d'insuline doit être modifié au profit d'une préparation à action prolongée.

Une hypokaliémie suscitée par des déplacements intracellulaires du potassium secondaires à une stimulation de la pompe Na-K induite par l'insuline, est rarement observée. L'hypokaliémie se produit plus fréquemment dans les situations aiguës, lorsque les stocks de potassium de l'organisme sont épuisés et que l'insuline IV est utilisée.

Les réactions locales allergiques aux sites d'injections d'insuline sont rares, notamment depuis l'utilisation d'insulines humaines, mais elles peuvent encore survenir chez les patients présentant une allergie au latex en raison du caoutchouc contenu dans les bouchons des flacons. Ces réactions peuvent entraîner une douleur et une brûlure immédiates suivies d'un érythème, d'un prurit et d'une induration, cette dernière pouvant persister plusieurs jours. La plupart des réactions disparaissent spontanément quelques semaines après la poursuite des injections et ne nécessitent pas de traitement particulier, bien que les antihistaminiques puissent apporter une amélioration des symptômes.

La réaction allergique généralisée à l'insuline humaine est extrêmement rare mais peut se produire lors de la reprise de l'insuline après un arrêt du traitement. Les symptômes se développent entre 30 min à 2 heures après l'injection et se manifestent par une urticaire, un œdème de Quincke, un prurit, un bronchospasme et un choc anaphylactique. Le traitement par antihistaminiques suffit souvent mais l'adrénaline et les glucocorticoïdes IV peuvent être nécessaires. Si un traitement par insuline est nécessaire après une réaction allergique généralisée, des tests cutanés avec un panel de préparations d'insulines purifiées et une désensibilisation doivent être pratiquées si le traitement par l'insuline est indispensable.

L'hypertrophie locale des graisses, ou la lipohypertrophie, est une réaction fréquente provoquée par l'effet lipogénique de l'insuline. La lipohypertrophie peut induire une variabilité de l'absorption de l'insuline et peut être évitée en faisant tourner les sites d'injection.

La lipoatrophie, une perte de tissu adipeux sous-cutané, est supposée résulter d'une réaction immunitaire à un composant de la préparation d'insuline. Elle est devenue très rare depuis l'utilisation des insulines humaines, mais elle peut être traitée par des stéroïdes.

Les anticorps anti-insuline circulants sont une cause très rare de résistance à l'insuline chez les patients qui prennent de l'insuline animale et parfois chez ceux qui prennent des insulines humaines et analogues. La résistance à l'insuline due aux anticorps anti-insuline circulants peut parfois être traitée en changeant de préparations d'insuline (p. ex., de l'insuline animale à l'insuline humaine) et en administrant des corticostéroïdes ou des immunosuppresseurs et parfois une plasmaphérèse si nécessaire.

Les protocoles insuliniques vont de 2 injections/jour (p. ex., en utilisant des mélanges d'insuline ou des formes intermédiaires) à des protocoles plus physiologiques de type basal-bolus utilisant des injections multiples journalières (p. ex., en associant une injection unique [basale] à longue durée d'action et des injections préprandiales [bolus] d'insuline à action rapide) ou encore à une pompe à insuline.

Un traitement intensif, défini par une surveillance glycémique ≥ 4 fois/jour et ≥ 3 injections d'insuline/jour ou une infusion continue d'insuline, est plus efficace qu'un traitement conventionnel (1 à 2 injections d'insuline/jour avec ou sans surveillance) pour éviter les complications comme la rétinopathie diabétique, la néphropathie et la neuropathie diabétiques. Cependant, une thérapie intensive peut entraîner des épisodes plus fréquents d'hypoglycémie et une prise de poids et est plus efficace chez les patients désireux de prendre un rôle actif dans leur prise en charge.

En général, pour la plupart des diabétiques de type 1, l'insuline peut être commencée à une posologie totale de 0,2 à 0,8 unité d'insuline/kg/jour. Les patients obèses peuvent demander des doses plus importantes. La substitution physiologique implique de donner 40 à 60% de la dose d'insuline quotidienne sous la forme d'une préparation à action intermédiaire ou à longue durée d'action pour couvrir les besoins de base, le complément étant administré sous la forme d'une préparation rapide ou à courte durée d'action pour corriger l'hyperglycémie postprandiale. Cette approche est plus efficace quand la dose d'insuline rapide ou à courte durée d'action est ajustée en fonction de la glycémie préprandiale, le contenu prévisible du repas et les résultats du suivi de la glycémie du jour précédent.

Un facteur de correction, également connu sous le nom de facteur de sensibilité à l'insuline correspond à combien 1 unité d'insuline abaissera la glycémie d'un patient en 2 à 4 heures; ce facteur est souvent calculé en utilisant la «règle 1800» lorsque l'insuline à action rapide est utilisée pour la correction (1800/dose quotidienne totale d'insuline). Pour l'insuline régulière, une "règle 1500" peut être utilisée. Une dose de correction (glycémie actuelle – glycémie cible/facteur de correction) est la dose d'insuline qui abaissera la glycémie jusque dans la plage cible. Cette dose de correction peut être ajoutée à la dose prandiale d'insuline qui est calculée en fonction du nombre de glucides dans un repas, en utilisant le ratio hydrates de carbone sur insuline. Le ratio hydrates de carbone sur insuline est souvent calculé en utilisant la "règle 500" (500/dose quotidienne totale).

Pour illustrer le calcul d'une dose à l'heure du déjeuner, supposez ce qui suit:

• Glycémie préprandiale au doigt: 240 mg/dL (13,3 mmol/L)

• Dose journalière totale d'insuline: 30 unités d'insuline basale + 10 unités d'insuline en bolus par repas = 60 unités au total, par jour

• Facteur de correction (facteur de sensibilité insulinique): 1800/60 = 30 mg/dL/unité (1,7 mEq/L/unité ou 1,7 mmol/L)

• Teneur estimée en hydrates de carbone du prochain repas: 50 g

• Ratio glucides:insuline: 500/60 = 8:1

• Glycémie cible: 120 mg/dL (6,7 mmol/L)

Dose prandiale d'insuline = 50 g de glucides divisés par 8 g/unité d'insuline = 6 unités

Dose de correction = (240 mg/dL – 120 mg/dL)/facteur de correction de 30 = 4 unités ([13,3 mmol/L - 6,7 mmol/L]/1,7 = 4)

Dose totale avant ce repas = dose prandiale + dose de correction = 6 + 4 = 10 unités d'insuline à action rapide

De tels schémas physiologiques permettent une plus grande liberté de style de vie parce que les patients peuvent sauter ou décaler des repas et maintenir une normoglycémie. Ces recommandations sont surtout valables en début de traitement; par la suite, le choix d'un traitement repose généralement sur la réponse physiologique, le patient lui-même et les préférences du médecin. Le ratio glucide/insuline et les facteurs de sensibilité doivent être ajustés et modifiés en fonction de la réponse du patient aux doses d'insuline. Cet ajustement nécessite une collaboration étroite avec un spécialiste du diabète.

Les protocoles de traitement du diabète de type 2 comportent plusieurs aspects. Chez de nombreux patients la glycémie est convenablement contrôlée par des modifications de leur mode de vie et des médicaments antihyperglycémiques non-insuliniques, mais l'insuline doit être ajoutée lorsque la glycémie reste insuffisamment contrôlée par ≥ 3 médicaments, si le patient est suspecté d'avoir un déficit en insuline ou si la glycémie est très élevée. Bien que rarement, le diabète de type 1 peut débuter à l'âge adulte. Dans la plupart des cas, chez la femme enceinte, l'insuline doit remplacer les médicaments antihyperglycémiques non-insuliniques.

Le rationnel d'un traitement combiné est mieux établi pour l'utilisation d'insuline avec les biguanides et les insulino-sensibilisateurs. Les protocoles vont d'une injection journalière d'insuline à action longue ou intermédiaire (habituellement au coucher) à plusieurs injections selon des protocoles semblables à ceux utilisés chez les patients qui présentent un diabète de type 1. En général, c'est le protocole efficace et le plus simple qui est préféré. Du fait d'une résistance à l'insuline, certains diabétiques de type 2 exigent de très fortes doses (> 2 unités/kg/jour). Une complication fréquente est la prise de poids, qui est principalement attribuable à la réduction de la perte de glucose dans l'urine et à l'amélioration de l'efficacité métabolique.

1. 1. Kravarusic J, Aleppo G: Diabetes Technology Use in Adults with Type 1 and Type 2 Diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am 49(1):37–55, 2020. doi: 10.1016/j.ecl.2019.10.006

2. 2. Renard E. Automated insulin delivery systems: from early research to routine care of type 1 diabetes. Acta Diabetol 2023;60(2):151-161. doi:10.1007/s00592-022-01929-5

3. 3. Grunberger G, Sherr J, Allende M, et al. American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline: The Use of Advanced Technology in the Management of Persons With Diabetes Mellitus. Endocr Pract 2021;27(6):505-537. doi:10.1016/j.eprac.2021.04.008

Les sulfonylurées (p. ex., glyburide, glipizide, glimepride) sont des insulino-sécrétagogues. Elles diminuent la glycémie en stimulant la sécrétion d'insuline par les cellules bêta pancréatiques et peuvent améliorer secondairement la sensibilité à l'insuline périphérique et hépatique en réduisant la glucotoxicité. Les sulfonylurées de première génération (acétohexamide, chlorpropamide, tolazamide, tolbutamide) sont plus susceptibles d'entraîner des effets indésirables et sont rarement utilisées. Toutes les sulfonylurées favorisent l'hyperinsulinémie et une prise de poids de 2 à 5 kg, qui avec le temps peut potentialiser la résistance à l'insuline et limiter leur utilité. Tous peuvent entraîner une hypoglycémie. Les facteurs de risque de survenue d'une hypoglycémie sont un âge > 65 ans, la prise de médicaments à longue durée d'action (en particulier le chlorpropamide, le glyburide ou le glipizide), une alimentation et des exercices physiques irréguliers et une insuffisance hépatique ou rénale.

L'hypoglycémie provoquée par des médicaments à longue durée d'action peut persister plusieurs jours après l'arrêt du traitement, susciter un handicap neurologique permanent et, exceptionnellement, être fatale. Pour ces raisons, certains praticiens hospitalisent les patients présentant une hypoglycémie, en particulier les personnes âgées. Le chlorpropamide peut également être à l'origine d'un syndrome de sécrétion inappropriée de l'ADH. La plupart des patients traités par des sulfonylurées seules nécessitent finalement d'autres médicaments pour obtenir une normoglycémie, suggérant que les sulfonylurées peuvent entraîner un épuisement du fonctionnement des cellules pancréatiques bêta. Cependant, l'aggravation de l'altération de la sécrétion d'insuline et de la résistance à l'insuline est probablement davantage liée aux caractéristiques du diabète lui-même qu'aux médicaments utilisés pour le traiter.

Les sécrétagogues de l'insuline à courte durée d'action (répaglinide, nateglinide) stimulent la sécrétion d'insuline de façon similaire aux sulfonylurées. Ils agissent plus vite et peuvent stimuler la sécrétion d'insuline davantage au cours des repas qu'au cours des périodes interprandiales. Ainsi, ils sont particulièrement efficaces pour réduire l'hyperglycémie postprandiale et semblent présenter un moindre risque d'hypoglycémie. Ils peuvent entraîner une prise de poids, mais apparemment moins que les sulfonylurées. Les patients qui n'ont pas répondu à d'autres médicaments oraux (p. ex., sulfonylurées, metformine) sont peu susceptibles de répondre à ces médicaments.

Les biguanides (metformine) abaissent la glycémie en diminuant la production hépatique de glucose (gluconéogenèse et glycogénolyse). Ils sont considérés comme des sensibilisants périphériques à l'insuline, mais la stimulation de l'assimilation périphérique du glucose pourrait résulter de la seule diminution de la production hépatique de glucose. Les biguanides diminuent également le taux des lipides et l'absorption digestive de certains nutriments, augmentent la sensibilité des cellules bêta au glucose circulant. La metformine est le seul biguanide disponible dans le commerce aux États-Unis. Elle est au moins aussi efficace que les sulfonylurées, n'entraîne que rarement des hypoglycémies et peut être utilisée sans danger avec d'autres médicaments ou avec l'insuline. En outre, la metformine n'induit pas de prise de poids et peut même favoriser un amaigrissement en réduisant l'appétit. Cependant, la metformine a souvent des effets digestifs indésirables (p. ex., dyspepsie, diarrhée) qui, chez la plupart des patients, régressent avec le temps. Moins souvent, la metformine favorise une malabsorption de la vitamine B12, mais l'apparition d'une anémie cliniquement significative est rare.

La contribution de la metformine aux acidoses lactiques potentiellement mortelles est très rare, mais ce médicament est contre-indiqué chez les patients à risque d'acidémie (dont ceux présentant une insuffisance rénale significative, une hypoxie ou une maladie respiratoire sévère, un alcoolisme, d'autres formes d'acidose métabolique ou une déshydratation). La metformine doit être interrompue lors d'un acte chirurgical, de l'administration de produits de contraste IV et de toute maladie grave. Beaucoup de patients traités en monothérapie par la metformine nécessiteront finalement un médicament supplémentaire.

Les thiazolidinediones (TZDs—pioglitazone, rosiglitazone) diminuent la résistance périphérique à l'insuline (insulino-sensibilisants). Les médicaments se lient à un récepteur nucléaire principalement présent dans les cellules adipeuses (peroxisome-proliferator-activated receptor-gamma [PPAR-γ]) qui est impliqué dans la transcription des gènes qui régulent le métabolisme du glucose et des lipides. Les thiazolidinediones augmentent également les taux d'HDL, diminuent les triglycérides et peuvent avoir des effets anti-inflammatoires et anti-athéromateux. Les thiazolidinediones sont aussi efficaces que les sulfonylurées et la metformine pour diminuer l'HbA1C. Les thiazolinediones peuvent être bénéfiques dans le traitement de la MASLD (Metabolic dysfunction–Associated Liver Disease) (précédemment appelée stéatose hépatique non alcoolique [non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD]).

Bien qu'une thiazolidinedione (troglitazone) ait été à l'origine d'insuffisance hépatique aiguë, les médicaments actuellement disponibles ne se sont pas avérés hépatotoxiques. Néanmoins, la surveillance périodique de la fonction hépatique est recommandée. Les thiazolidinediones peuvent provoquer des œdèmes périphériques, en particulier chez les patients qui prennent de l'insuline, et peuvent aggraver une insuffisance cardiaque chez les malades à risque. La prise de poids, due à une rétention de liquide et à une augmentation de la masse du tissu adipeux, est fréquente et peut être très importante (> 10 kg) chez certains patients. La rosiglitazone peut augmenter le risque d'insuffisance cardiaque, d'angor, d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral et de fracture. La pioglitazone peut augmenter le risque de cancer de la vessie (bien que les données soient contradictoires), d'insuffisance cardiaque, et de fractures.

Les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase (acarbose, miglitol) inhibent de façon compétitive les enzymes intestinales qui hydrolysent les glucides complexes d'origine alimentaire; ces glucides sont digérés et absorbés plus lentement, réduisant ainsi la glycémie postprandiale. Les inhibiteurs de la glucosidase sont moins efficaces que les autres antidiabétiques oraux, d'autant que certains patients interrompent ce traitement du fait de la survenue de dyspepsie, de flatulences et de diarrhées. Mais ces médicaments sont par ailleurs sûrs pouvant être utilisés en association avec tous les autres médicaments antihyperglycémiques oraux et avec l'insuline.

Les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (p. ex., alogliptine, linagliptine, saxagliptine, sitagliptine) prolongent l'action du glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) endogène en inhibant l'enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), qui participe à la dégradation du GLP-1. Le GLP-1 est un peptide fabriqué dans l'intestin grêle qui stimule la sécrétion d'insuline et inhibe la sécrétion du glucagon qui prolonge son action et abaisse ainsi la glycémie. Il existe une légère augmentation du risque de pancréatite avec les inhibiteurs de la DPP-4, mais ils sont par ailleurs considérés comme sûrs et bien tolérés. La diminution de l'HbA1C est modeste avec les inhibiteurs de la DPP-4.

Les inhibiteurs du Sodium-GLucose co-Transporter 2 (SGLT2) (bexagliflozine, canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine, ertugiflozine) inhibent le SGLT2 dans le tubule proximal du rein, ce qui bloque la réabsorption du glucose provoquant ainsi une glycosurie, et réduit la glycémie. Les inhibiteurs de SGLT2 peuvent aussi favoriser une perte de poids modérée et abaisser la pression artérielle. Les inhibiteurs de SGLT-2 diminuent la mortalité, des événements cardiovasculaires indésirables majeurs et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez les patients présentant un risque accru de maladie cardiovasculaire. En outre, les inhibiteurs de SGLT-2 préviennent la progression de la maladie rénale chronique chez les diabétiques qui ont une réduction du taux de filtration glomérulaire ou chez ceux qui ont une albuminurie.

Les effets néfastes les plus courants sont les infections génito-urinaires, en particulier les infections mycosiques. Des symptômes orthostatiques peuvent également survenir. Les inhibiteurs de SGLT-2 peuvent provoquer une acidocétose diabétique en cas de diabète de type 1 et de type 2 et l'acidocétose peut survenir avec des glycémies plus basses que du fait des autres causes d'acidocétose diabétique. Le diagnostic d'acidocétose diabétique euglycémique due à des inhibiteurs de SGLT-2 est souvent retardé en raison de glycémies basses. Une grande étude a montré une augmentation de l'amputation des membres inférieurs sous canagliflozine (1).

La bromocriptine est un agoniste dopaminergique qui abaisse l'HbA1C d'environ 0,5% par un mécanisme inconnu. Bien qu'approuvé dans le diabète de type 2, elle n'est pas couramment utilisée en raison d'effets néfastes potentiels.

1. 1. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;377(7):644-657. doi:10.1056/NEJMoa1611925

Les agonistes du récepteur du GLP-1 simulent les effets du GLP-1, un peptide fabriqué dans l'intestin grêle qui augmente la sécrétion d'insuline glucose-dépendante et ralentit la vidange gastrique. Les agonistes du GLP-1 peuvent également réduire l'appétit et favoriser la perte de poids et stimuler la prolifération des cellules bêta. Les exemples comprennent l'exénatide (une hormone incrétine), le lixisénatide, le liraglutide, le dulaglutide, l'albiglutide et le sémaglutide. Des formulations sont disponibles pour le dosage 2 fois/jour, 1 fois/jour et 1 fois/semaine. Tous les agonistes du GLP-1 sont administrés sous forme d'injections sous-cutanées et le sémaglutide est également disponible sous forme orale.

Les effets indésirables les plus fréquents des agonistes du GLP-1 sont gastro-intestinaux, en particulier des nausées et des vomissements. Les agonistes du GLP-1 provoquent également une légère augmentation du risque de pancréatite. Ils sont contre-indiqués en cas d'antécédents personnels ou familiaux de cancer médullaire de la thyroïde parce qu'un risque accru de ce cancer s'est produit chez les rongeurs testés.

Le tirzépatide, un agoniste des récepteurs GIP/GLP1 est disponible pour le traitement du diabète de type 2. C'est un peptide qui agit comme un agoniste des récepteurs GIP et GLP1. Le GIP et le GLP-1 sont des incrétines qui sont produites dans l'intestin grêle. Le tirzépatide augmente la sécrétion d'insuline glucose-dépendante, diminue la sécrétion de glucagon et ralentit la vidange gastrique. Il diminue également l'appétit et induit une perte de poids.

Le pramlintide, un analogue de l'amyline, mime l'action de l'amyline, une hormone pancréatique sécrétée par les cellules bêta qui concourt à la régulation de la glycémie postprandiale. La pramlintide supprime la sécrétion postprandiale de glucagon, ralentit la vidange gastrique et favorise la satiété. Elle est administrée par injection et est utilisée en association avec l'insuline au moment des repas. Les diabétiques de type 1 reçoivent 30 à 60 mcg en sous-cutané avant les repas et les diabétiques de type 2, 120 mcg.

1. 1. Herold KC, Bundy BN, Long SA, et al. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes [published correction appears in N Engl J Med 2020 Feb 6;382(6):586]. N Engl J Med 2019;381(7):603-613. doi:10.1056/NEJMoa1902226

2. 2. Sims EK, Bundy BN, Stier K, et al. Teplizumab improves and stabilizes beta cell function in antibody-positive high-risk individuals. Sci Transl Med 2021;13(583):eabc8980. doi:10.1126/scitranslmed.abc8980

1. 1. Fox CS, Golden SH, Anderson C, et al: AHA/ ADA Scientific Statement: Update on prevention of cardiovascular disease in adults with type 2 diabetes mellitus in light of recent evidence. Circulation 132: 691–718, 2015.

2. 2. Garber AJ, Handelsman Y, Grunberger G, et al: Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm--2020 executive summary. Endocrine Practice 26:107–139, 2020.

3. 3. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al: 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 73(24):3168–3209, 2019. doi: 10.1016/j.jacc.2018.11.002

4. 4. American Diabetes Association: Standards of Medical Care in DiabetesDiabetes Care 46 (Supplement 1): 1-291, 2023.