Médicaments en cas de maladie intestinale inflammatoire

L'azathioprine et son métabolite, la 6-mercaptopurine, inhibent la fonction des lymphocytes T et peuvent induire l'apoptose des cellules T. Ces molécules sont efficaces à long terme et peuvent diminuer le besoin en corticostéroïdes et maintenir la rémission pendant des années. Ces médicaments nécessitent souvent 1 à 3 mois pour produire un bénéfice clinique, les corticostéroïdes ne peuvent donc être interrompus complètement avant le 2e mois au plus tôt. La posologie d'azathioprine est habituellement de 2,5 à 3,0 mg/kg par voie orale 1 fois/jour et de 6-mercaptopurine 1 à 1,5 mg/kg par voie orale 1 fois/jour, mais le dosage varie selon le métabolisme de l'individu. La dose d'azathioprine ou de 6-mercaptopurine doit être réduite de 50% et ajustée en conséquence en fonction de la réponse clinique et de la surveillance hématologique dans le cas des patients métaboliseurs intermédiaires.

Les effets indésirables les plus fréquents sont des nausées, des vomissements et une sensation de malaise. Les signes d'aplasie médullaire doivent être recherchés par des mesures régulières de la numération des globules blancs (bihebdomadaires pendant 1 mois, puis tous les 1 à 2 mois). Une pancréatite ou une fièvre élevée surviennent chez près de 3 à 5% des patients; chacune entraînant une contre-indication absolue à une réintroduction. L'hépatotoxicité est rare et peut être dépistée par des examens sanguins tous les 6 à 12 mois. Ces médicaments sont associés à un risque accru de lymphome et de cancers de la peau autres que le mélanome.

Avant que ces médicaments ne leur soient administrés, les patients doivent subir des tests pour mesurer l'activité de la thiopurine méthyltransférase (TPMT), une enzyme qui transforme l'azathioprine et la 6-mercaptopurine en métabolites actifs, la 6-thioguanine (6-TG) et la 6-méthylmercaptopurine (6-MMP). Les patients doivent également subir un examen génotypique des variants de faible activité connus pour cette enzyme. Une fois que ces médicaments ont commencé à être administrés, il est utile de mesurer les taux de 6-TG et 6-MMP pour s'assurer que le dosage des médicaments soit sûr et efficace. L'efficacité thérapeutique est corrélée aux taux de 6-TG compris entre 230 et 450 picomoles par 8 × 10⁸ globules rouges. La myélotoxicité peut se produire lorsque les taux de 6-TG sont > 450. Une hépatotoxicité peut se produire lorsque les taux de 6-MMP sont > 5700 picomoles pour 8 10⁸ GR. Les concentrations des métabolites sont également utiles chez les patients qui ne répondent pas pour distinguer une mauvaise compliance d'une résistance.

Le méthotrexate 15 à 25 mg par voie orale ou en sous-cutané hebdomadaire est bénéfique dans de nombreux cas de maladie de Crohn corticoréfractaire ou corticodépendante, même ceux qui n'ont pas répondu à l'azathioprine ou à la 6-mercaptopurine.

Les effets indésirables comprennent des nausées, des vomissements et des anomalies asymptomatiques du bilan hépatique. La prescription d'acide folique 1 mg par voie orale 1 fois/jour peut diminuer certains effets indésirables. Les femmes et les hommes qui prennent du méthotrexate doivent s'assurer que la partenaire féminine utilise une méthode contraceptive efficace, telle qu'un dispositif intra-utérin, un implant contraceptif ou un contraceptif oral. Des méthodes de contraception moins efficaces, telles que les condoms, les spermicides, les diaphragmes, les capes cervicales et l'abstinence périodique, doivent être déconseillées. En outre, les femmes et peut-être les hommes aussi doivent cesser de prendre du méthotrexate au moins 3 mois avant d'essayer de concevoir. Une NFS et des tests de la fonction hépatique mensuels avec dosage de l'albumine doivent être effectués pendant les 3 premiers mois de traitement puis tous les 8 à 12 semaines au cours du traitement. La consommation d'alcool, l'hépatite B et C, l'obésité, le diabète et peut-être le psoriasis sont des facteurs de risque d'hépatotoxicité. De préférence, les patients qui ont ces pathologies ne doivent pas être traités par le méthotrexate. Les biopsies hépatiques prétraitement ne sont pas recommandées; des biopsies du foie sont réalisées si les résultats de 6 sur 12 examens effectués au cours d'une période de 1 an montrent des taux élevés d'aspartate aminotransférase (AST). Une myélosuppression, une toxicité pulmonaire et une néphrotoxicité peuvent également survenir lors d'un traitement par méthotrexate.

La cyclosporine, qui bloque l'activation des lymphocytes, peut être bénéfique en cas de rectocolite ulcéro-hémorragique grave réfractaire à la corticothérapie et aux agents biologiques et pouvant nécessiter une colectomie. Sa seule utilisation bien documentée dans la maladie de Crohn, concerne les fistules anales et le pyoderma gangrenosum résistants aux traitements. La dose initiale est de 2 à 4 mg/kg IV en perfusion continue sur 24 heures; les patients répondeurs sont traités par voie orale à raison de 6 à 8 mg/kg 1 fois/jour avec introduction précoce de l'azathioprine ou de la 6-mercaptopurine. L'utilisation à long terme (> 6 mois) est contre-indiquée du fait des multiples effets indésirables (p. ex., toxicité rénale, convulsions, infections à germes opportunistes, HTA, neuropathie). Généralement, aux patients atteints de rectocolite ulcéro-hémorragique grave ne répondant pas aux corticostéroïdes et aux produits biologiques, on ne propose pas la cyclosporine, à moins d'avoir une raison d'éviter la colectomie, qui est l'option curative la plus sûre. Si le médicament est utilisé, le taux sanguin résiduel doit être maintenu entre 200 à 400 ng/mL (166 à 333 nmol/L) et la prophylaxie contre Pneumocystis jirovecii doit être envisagée pendant la période de traitement concomitant par corticostéroïdes, cyclosporine et antimétabolite.

Le tacrolimus, un immunodépresseur utilisé également chez les patients transplantés, semble tout aussi efficace que la cyclosporine et peut être envisagé en cas de rectocolite ulcéro-hémorragique sévère ou réfractaire qui ne nécessite pas d'hospitalisation. Les taux sanguins résiduels doivent être maintenus entre 10 et 15 ng/mL (12 à 25 nmol/L). Le tacrolimus peut être administré pour le traitement à court terme des fistules périanales et cutanées dans la maladie de Crohn.

L'infliximab, le certolizumab, l'adalimumab et le golimumab sont des anticorps anti-TNF (tumor necrosis factor). L'infliximab, le certolizumab et l'adalimumab sont utiles dans la maladie de Crohn, en particulier pour éviter ou retarder la récidive post-opératoire. L'infliximab, l'adalimumab et le golimumab sont bénéfiques dans la rectocolite ulcéro-hémorragique en cas de maladie corticodépendante ou corticorésistante.

L'infliximab est approuvé dans la maladie de Crohn et la rectocolite ulcéro-hémorragique et est administré en IV à raison d'une seule injection de 5 mg/kg sur 2 heures. Elle est habituellement suivie par de nouvelles perfusions aux semaines 2 et 6. Par la suite, il est administré toutes les 8 semaines. Pour maintenir la rémission chez de nombreux des patients, sinon chez la plupart d'entre eux, la dose doit être augmentée ou l'intervalle doit être raccourci dans un délai d'un an ou deux. Le taux sérique thérapeutique accepté est > 5 mcg/mL.

L'adalimumab est approuvé pour la maladie de Crohn et la rectocolite ulcéro-hémorragique. Il est administré avec une dose de charge initiale de 160 mg en sous-cutané puis 80 mg en sous-cutané à la semaine 2. Après cette dose, 40 mg en sous-cutané sont administrés toutes les 2 semaines. La dose doit être ajustée pour atteindre un taux sérique thérapeutique > 7,5 mcg/mL. Les patients intolérants ou qui ont perdu la réponse initiale à l'infliximab peuvent répondre à un traitement par adalimumab.

Le védolizumab est approuvé dans la maladie de Crohn. Il est administré à la dose de 400 mg en sous-cutané toutes les 2 semaines pour trois doses, puis toutes les 4 semaines en entretien. Les patients intolérants ou qui ont perdu la réponse initiale à l'infliximab peuvent répondre à un traitement par certolizumab. Le taux sérique thérapeutique accepté est de > 20 mcg/mL.

Le golimumab est approuvé dans la rectocolite ulcéro-hémorragique. Il est administré à une dose de charge initiale de 200 mg en sous-cutané puis 100 mg en sous-cutané à la semaine 2. Après cette dose, 100 mg sont administrés toutes les 4 semaines. Les patients intolérants ou qui ont perdu la réponse initiale à l'infliximab peuvent répondre à un traitement par le golimumab.

La monothérapie par les agents anti-TNF est clairement efficace pour l'induction et le maintien de la rémission, mais certaines études suggèrent de meilleurs résultats lorsque les agents anti-TNF sont initiés en association à une thiopurine (p. ex., l'azathioprine) ou au méthotrexate. Néanmoins, compte tenu de l'augmentation possible des effets indésirables en cas de thérapie d'association, les recommandations de traitement doivent être individualisées. La baisse des corticostéroïdes peut débuter après 2 semaines. Les effets indésirables pendant la perfusion (réaction à la perfusion) comportent des réactions d'hypersensibilité immédiate (p. ex., éruption cutanée, prurit, parfois réactions anaphylactoïdes), de la fièvre, des frissons, des céphalées et des nausées. Des réactions d'hypersensibilité retardée ont également été décrites. Les médicaments anti-TNF administrés en sous-cutané (p. ex., adalimumab) ne provoquent pas de réactions à la perfusion, bien qu'ils puissent entraîner un érythème local, une douleur et un prurit (réaction au niveau du site d'injection).

Plusieurs patients sont décédés d'un sepsis après avoir utilisé des médicaments anti-TNF, ces derniers sont donc contre-indiqués en cas d'infection bactérienne non contrôlée. En outre, des réactivations d'une tuberculose et d'une hépatite B ont été attribuées aux médicaments anti-TNF; ainsi, le dépistage d'une tuberculose latente Dépistage de la tuberculose La tuberculose est une infection mycobactérienne chronique et évolutive, souvent avec une période de latence asymptomatique après l'infection initiale. La tuberculose touche le plus souvent... en apprendre davantage (par intradermo-réaction à la tuberculine et/ou un test de libération de l'interféron gamma) et une recherche de l'hépatite B est nécessaire avant leur utilisation. Il est conseillé de documenter l'immunité contre la varicelle. Certains médecins recommandent également des tests sérologiques pour le virus Epstein-Barr et le cytomégalovirus.

Le lymphome et éventuellement d'autres cancers (p. ex., cancer de la peau hors mélanome), les maladies démyélinisantes (p. ex., sclérose en plaques, névrite optique), l'insuffisance cardiaque et une toxicité hépatique et hématologique sont d'autres préoccupations potentielles du traitement médicamenteux anti-TNF.

Plusieurs interleukines immunosuppressives et anticorps anti-interleukine sont en mesure de diminuer la réponse inflammatoire et sont actuellement évalués dans la maladie de Crohn.

Le védolizumab et le natalizumab sont des anticorps contre des molécules d'adhésion leucocytaires. Le védolizumab a été approuvé dans la rectocolite ulcéro-hémorragique modérée à sévère et dans la maladie de Crohn. La dose recommandée de vedolizumab IV est de 300 mg à 0, 2 et 6 semaines, puis toutes les 8 semaines. Son effet est censé se limiter à l'intestin, ce qui le rend plus sûr que le natalizumab, qui n'est utilisé qu'en 2e ligne dans un programme de prescription restreint aux cas les plus réfractaires de la maladie de Crohn. Le taux sérique thérapeutique accepté de védolizumab est > 20 mcg/mL.

L'ustekinumab, un anticorps anti-IL-12/23, est approuvé en cas de maladie de Crohn ou de rectocolite ulcéro-hémorragique modérée à sévère qui n'ont pas répondu à un traitement conventionnel. La dose de charge initiale est une dose IV unique basée sur le poids:

Après la dose de charge, les patients reçoivent une dose d'entretien de 90 mg en sous-cutané toutes les 8 semaines.

D'autres médicaments anticytokines, anti-intégrines, petites molécules et des facteurs de croissance sont à l'étude, de même que la leucophérèse pour obtenir une déplétion en immunocytes activés.

Les agents à petites molécules sont des médicaments dont le poids moléculaire est < 1 kilodalton. Certains d'entre eux sont actuellement utilisés ou en cours de développement pour la prise en charge des maladies intestinales inflammatoires. Ils sont administrés par voie orale et n'ont pas l'immunogénicité associée aux anticorps monoclonaux.

Le tofacitinib est un agent petite molécule qui inhibe la Janus kinase 1–3 et est approuvé chez les patients adultes atteints de rectocolite ulcéro-hémorragique modérée à sévère. La posologie initiale de la forme à libération immédiate est de 10 mg par voie orale 2 fois/jour pendant au moins 8 semaines, suivie de 5 ou 10 mg par voie orale 2 fois/jour. La posologie initiale de la forme à libération prolongée est de 22 mg par voie orale 1 fois/jour pendant au moins 8 semaines, suivie de 11 mg par voie orale 1 fois/jour. Les effets indésirables potentiels comprennent une élévation des taux de cholestérol, une diarrhée, des céphalées, un zona (herpes zoster), une augmentation de la créatine phosphokinase, une rhinopharyngite, une éruption cutanée et une infection des voies respiratoires supérieures. D'autres effets indésirables rares sont le cancer et les infections opportunistes. En outre, la FDA (U.S. Food and Drug Administration) a récemment mis en garde contre un risque accru d'embolie pulmonaire fatale et de décès chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

L'ozanimod est un modulateur du récepteur de la sphingosine 1-phosphate (S1P) et est utilisé chez l'adulte atteint de rectocolite hémorragique active modérée à sévère. La posologie initiale est de 0,23 mg par voie orale 1 fois/jour les jours 1 à 4, puis de 0,46 mg par voie orale 1 fois/jour les jours 5 à 7. La posologie d'entretien est de 0,92 mg par voie orale 1 fois/jour à partir du 8e jour. Si une dose est sautée au cours des 14 premiers jours de traitement, le protocole de titration avec 0,23 mg par voie orale 1 fois/jour doit être repris. Si une dose est sautée après 14 jours de traitement, le traitement doit être poursuivi tel que recommandé. L'oranimod est contre-indiqué en cas d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois ou d'autres problèmes cardiaques tels qu'un angor instable ou une insuffisance cardiaque. Ce médicament est également contre-indiqué chez les sujets présentant les troubles du système de conduction cardiaque suivants: bloc de 2e degré type Mobitz II, bloc auriculoventriculaire du 3e degré, maladie de l'oreillette ou bloc sino-auriculaire, sauf s'ils ont un stimulateur cardiaque fonctionnel. L'oranimod doit être évité chez les sujets qui ont eu un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois. L'oranimod doit également être évité en cas d'apnée du sommeil sévère non traitée et en cas de prise d'un inhibiteur de la monoamine oxydase. L'oranimod peut augmenter le risque d'infections, provoquer une bradyarythmie, diminuer le nombre de lymphocytes et provoquer des lésions hépatiques.

Les antibiotiques sont utiles en cas de maladie de Crohn mais n'ont que des indications limitées dans la rectocolite ulcéro-hémorragique sauf en cas de colite toxique Colite fulminante La rectocolite ulcéro-hémorragique est une maladie inflammatoire et ulcérative chronique, localisée à la muqueuse colique, caractérisée le plus souvent par une diarrhée hémorragique. Une symptomatologie... en apprendre davantage . Le métronidazole 500 à 750 mg par voie orale 3 fois/jour pendant 4 à 8 semaines peut contrôler une maladie de Crohn bénigne et favoriser la guérison des fistules. Cependant, les effets indésirables (en particulier la neurotoxicité) empêchent souvent de mener le traitement à terme. La ciprofloxacine 500 à 750 mg par voie orale 2 fois/jour peut se révéler moins toxique. De nombreux experts recommandent l'association de métronidazole et de ciprofloxacine. La rifaximine, un antibiotique non absorbable, à la dose de 200 mg par voie orale 3 fois/jour ou 800 mg par voie orale 2 fois/jour, peut également constituer un traitement bénéfique de la maladie de Crohn active.

Des microrganismes non pathogènes variés (p. ex., souches commensales d'Escherichia coli, de spp, Lactobacillus, Saccharomyces) administrés quotidiennement constituent les probiotiques et peuvent être efficaces dans la prévention de la pochite Chirurgie , mais d'autres indications thérapeutiques ne sont pas encore clairement établies. Une infestation thérapeutique par le parasite Trichuris suis a été essayée dans le but de stimuler l'immunité cellulaire par la voie T2 et diminuer l'activité de la rectocolite ulcéro-hémorragique.