Médicaments antipsychotiques

Les antipsychotiques de première génération (voir tableau Classification et effets indésirables des médicaments antipsychotiques) agissent principalement en bloquant le récepteur dopamine-2 (bloqueurs dopamine-2). Bien que les antipsychotiques de seconde génération soient actuellement largement utilisés en pratique, les médicaments de première génération ont encore un rôle, en particulier dans la psychose aiguë et quand le coût représente un élément important (1).

Les antipsychotiques de première génération peuvent être classés selon leur puissance (forte, intermédiaire ou faible). Les antipsychotiques à forte puissance (p. ex., halopéridol) ont une affinité plus grande pour les récepteurs de dopamine et moins grande pour les récepteurs alpha-adrénergiques et muscariniques. Les antipsychotiques à faible puissance, qui sont rarement utilisés (p. ex., la chlorpromazine), ont une affinité moindre pour les récepteurs de dopamine et relativement plus d'affinité pour les récepteurs alpha-adrénergiques, muscariniques et histaminiques. Les médicaments de puissance intermédiaire (p. ex., perphénazine), qui ont des effets modérés sur les récepteurs, sont plus couramment utilisés.

Différents médicaments sont disponibles sous forme de comprimés, de liquides, de préparations IM à action brève et prolongée, et/ou de suppositoires rectaux. Un médicament spécifique est sélectionné en se basant principalement sur les points suivants:

• Profil des effets indésirables

• Voie d'administration requise

• La précédente réponse du patient au médicament

Les antipsychotiques de première génération peuvent avoir des effets indésirables significatifs, en particulier certains liés à la cognition et des effets indésirables extrapyramidaux (p. ex., parkinsonisme, dystonie, tremblements, dyskinésie tardive).

Effets indésirables extrapyram...

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Environ 30% des patients schizophrènes ne répondent pas aux antipsychotiques de première génération (2–4). Ils peuvent répondre à la clozapine, un antipsychotique de deuxième génération.

Les antipsychotiques de 2e génération bloquent les récepteurs de la dopamine et de la sérotonine, diminuant la probabilité d'effets indésirables extrapyramidaux (moteurs). Une liaison plus forte aux récepteurs sérotoninergiques peut contribuer aux actions antipsychotiques sur les symptômes positifs et à la relative absence d'effets indésirables extrapyramidaux avec les antipsychotiques de 2e génération.

Environ 95% de tous les antipsychotiques prescrits aux États-Unis sont des antipsychotiques de 2e génération (1).

Les antipsychotiques de 2e génération provoquent également:

• Soulager les symptômes positifs et dans une certaine mesure les symptômes négatifs

• Ils peuvent réduire l'engourdissement intellectuel

• Sont moins susceptibles d'avoir des effets indésirables extrapyramidaux (dont un risque beaucoup plus faible de dyskinésie tardive)

• Ils augmentent légèrement ou pas du tout la prolactine (sauf la rispéridone, qui augmente la prolactine autant que les antipsychotiques de première génération)

• Ils peuvent prédisposer à un syndrome métabolique avec résistance à l'insuline, prise de poids et hypertension.

Les antipsychotiques de seconde génération peuvent sembler atténuer les symptômes négatifs car ils sont moins susceptibles d'entraîner des effets secondaires parkinsoniens que les antipsychotiques de première génération.

La clozapine, le premier antipsychotique de deuxième génération (AP2G), est le seul AP2G qui s'est avéré efficace chez environ 40% des patients résistants aux antipsychotiques de première génération (2). La clozapine réduit les symptômes négatifs, réduit la suicidalité, a peu ou pas d'effets indésirables moteurs, et a un risque minimal de causer une dyskinésie tardive, mais elle a d'autres effets indésirables, notamment la sédation, l'hypotension, la tachycardie, la constipation, la prise de poids, le diabète de type 2, la myocardite, et l'augmentation de la salivation. Elle peut également susciter des convulsions par un mécanisme dose-dépendant. L'effet indésirable le plus grave est l'agranulocytose, qui peut se manifester chez < 1% des patients traités (3). Le suivi fréquent des globules blancs est donc nécessaire aux États-Unis (une fois/semaine pendant les 6 premiers mois, toutes les 2 semaines ensuite, puis une fois/mois après un an), et la clozapine est généralement réservée aux patients qui ont répondu de manière inadéquate aux autres médicaments.

D'autres antipsychotiques de 2e génération procurent certains des bénéfices de la clozapine sans le risque d'agranulocytose et sont généralement préférés aux antipsychotiques de première génération dans le traitement des épisodes aigus et pour la prévention des récidives. Cependant, dans le cadre d'un vaste essai clinique contrôlé et à long terme, le soulagement des symptômes par l'un des 4 antipsychotiques de 2e génération (olanzapine, rispéridone, quétiapine, ziprasidone) n'était pas supérieur à celui de l'antipsychotique de première génération perphénazine (4). Une étude de suivi, dans laquelle les patients qui ont quitté prématurément l'étude ont été randomisés pour recevoir l'un des 3 autres antipsychotiques de 2e génération de l'étude ou de la clozapine, a démontré un avantage évident de la clozapine sur les autres antipsychotiques de 2e génération (5). La clozapine semble donc être le seul traitement efficace en cas d'échec du traitement par un antipsychotiques de première génération ou un antipsychotique de 2e génération. Cependant, la clozapine demeure sous-utilisée, probablement à cause de sa tolérance moindre et de la nécessité de la surveillance continue du sang.

Les antipsychotiques de 2e génération développés plus récemment sont très semblables en termes d'efficacité, mais diffèrent quant aux effets indésirables, ainsi, le choix du médicament repose sur la réponse individuelle et sur d'autres caractéristiques du médicament. Par exemple, l'olanzapine, qui a un taux de sédation relativement élevé, peut être prescrite chez les patients souffrant d'agitation ou d'insomnie importante; des médicaments moins sédatifs peuvent être préférés chez les patients souffrant de léthargie. Un essai de 4 à 8 semaines est habituellement nécessaire pour évaluer l'efficacité complète et le profil des effets indésirables. Après la stabilisation des symptômes aigus, le traitement d'entretien est initié; la plus faible dose qui prévient la récidive des symptômes est utilisée. L'aripiprazole, l'olanzapine, la palipéridone et la rispéridone sont disponibles en formulation injectable à longue durée d'action.

Une prise de poids, une hyperlipidémie et un risque élevé de diabète de type 2 sont les principaux effets indésirables des antipsychotiques de 2e génération, bien que la gravité de ces effets indésirables varie selon les antipsychotiques de 2e génération. Ainsi, avant de débuter un traitement par antipsychotiques de 2e génération, tous les patients doivent être dépistés pour les facteurs de risque, dont les antécédents personnels ou familiaux de diabète, poids, périmètre abdominal, PA, glycémie à jeun et profil lipidique. Ceux qui ont ou présentent un risque significatif de syndrome métabolique peuvent être mieux traités par la lurasidone, la cariprazine, la lumatépérone, la ziprasidone ou l'aripiprazole plutôt que par les autres antipsychotiques de 2e génération. La formation du patient et de la famille doit être entreprise concernant la symptomatologie du diabète, la polyurie, la polydipsie, la perte de poids, ainsi que l'acidocétose diabétique (nausées, vomissements, déshydratation, respiration rapide, trouble de conscience). En outre, des conseils sur la nutrition et l'activité physique doivent être procurés à tous les patients qui commencent un anti-psychotique de 2e génération. Tout patient recevant un traitement continu par un antipsychotique de 2e génération doit bénéficier d'un suivi périodique du poids, de l'indice de masse corporelle et de la glycémie à jeun et en cas d'apparition d'une hyperlipidémie ou d'un diabète de type 2, il doit être adressé en consultation spécialisée.

Les antipsychotiques de première génération et tous les antipsychotiques de 2e génération ont été associés à une mortalité accrue chez les personnes âgées souffrant de démence; cependant, le risque est un peu plus élevé avec les antipsychotiques de première génération (6). Par conséquent, les antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence dans cette population; lorsque nécessaire, les antipsychotiques de seconde génération peuvent être préférables.

Parfois, l'association d'un antipsychotique à un autre médicament est bénéfique (7). Ces médicaments comprennent

• Antidépresseurs/inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline

• Un autre antipsychotique

• Lithium

• Benzodiazépines

La xanoméline-trospium est un antipsychotique avec un effet agoniste sur les récepteurs muscariniques M1/M4. Elle a montré une efficacité contre les symptômes positifs et négatifs dans des essais randomisés (1). C'est le premier antipsychotique sans effet sur les récepteurs dopaminergiques D2. Il s'agit d'une combinaison à dose fixe de xanoméline et de trospium (un médicament anticholinergique périphérique qui contrecarre les effets secondaires cholinergiques de la xanoméline) (2).

Des antagonistes dopaminergiques expérimentaux sont également en cours de développement (3). De plus, des médicaments récemment développés ne ciblant pas la dopamine et présentant un intérêt comprennent la rolupéridone (un antagoniste des récepteurs 5-HT2), l'ulotaront (un agoniste des récepteurs associés aux amines traces) et l'emraclidine (un modulateur allostérique M4), dont aucun n'agit directement sur le récepteur D2 aux doses cliniques (4). 

Certains antipsychotiques de première et de 2e génération sont disponibles sous forme de préparations retard à longue durée d'action (voir tableau Antipsychotiques à action retard). Ces préparations sont utiles pour éliminer la non-observance des médicaments. Ces formes injectables peuvent également être utiles si les patients ne peuvent prendre de manière fiable des médicaments oraux quotidiennement en raison de leur désorganisation, de leur indifférence ou de leur déni de la maladie.

Les effets indésirables potentiels des antipsychotiques de première génération comprennent la sédation, l'émoussement cognitif, la dystonie et la raideur musculaire, les tremblements, l'élévation des taux de prolactine (causant une galactorrhée), la prise de poids et l'abaissement du seuil convulsif chez les patients ayant des convulsions ou à risque de convulsions (pour le traitement des effets indésirables, voir tableau Traitement des effets indésirables aigus des antipsychotiques). L'akathisie (agitation motrice) est particulièrement désagréable et peut aboutir à la non-observance; elle peut être traitée par du propranolol.

Les antipsychotiques de seconde génération sont moins susceptibles de provoquer des effets indésirables extrapyramidaux (moteurs), dont une dyskinésie tardive, mais ils peuvent survenir. Le syndrome métabolique (excès de graisse abdominale, résistance à l'insuline, dyslipidémie et HTA) est un effet indésirable significatif avec de nombreux antipsychotiques de 2e génération.

La dyskinésie tardive est un trouble des mouvements involontaires le plus souvent caractérisé par la contraction accentuée des lèvres et de la langue, des mouvements des doigts et/ou par des spasmes des bras ou des jambes. Pour les patients prenant des antipsychotiques de première génération, le risque de dyskinésie tardive est cumulatif, augmentant d'environ 5% à chaque année d'exposition au médicament. L'incidence est considérablement plus faible avec les antipsychotiques de seconde génération (1, 2). Chez jusqu'à 3% des patients, la dyskinésie tardive est gravement défigurante (3). Chez certains patients, la dyskinésie tardive persiste indéfiniment, même après l'arrêt du médicament.

À cause de ce risque, le patient sous traitement d'entretien à long terme doit être contrôlé au moins tous les 6 mois. Les instruments d'évaluation, tels que des échelles des mouvements involontaires anormaux, doivent être utilisés pour suivre plus précisément les changements au fil du temps. Les patients atteints de schizophrénie et qui continuent d'avoir besoin d'un médicament antipsychotique peuvent être traités par la clozapine ou la quétiapine, qui sont des antipsychotiques de seconde génération. La valbénazine, un inhibiteur de la protéine transporteur des monoamines de type 2 (vesicular monoamine transporter 2), a récemment été approuvée pour le traitement de la dyskinésie tardive, mais nécessite une surveillance de la fonction hépatique pendant l'initiation. Les effets indésirables les plus importants sont l'hypersensibilité, la somnolence, l'allongement de l'intervalle QT et le parkinsonisme. La deutétrabénazine, un autre inhibiteur du transporteur vésiculaire de monoamines 2 (VMAT2), est également approuvée pour le traitement de la dyskinésie tardive (4).

Le syndrome malin des neuroleptiques, une situation indésirable rare mais potentiellement fatale liée aux médicaments antipsychotiques, se caractérise par une rigidité musculaire, une hyperthermie, une instabilité végétative et une élévation de la créatine kinase (CK). Les complications peuvent inclure une rhabdomyolyse et des lésions rénales. Tous les antipsychotiques peuvent causer le syndrome malin des neuroleptiques, bien qu'il soit plus fréquent avec les antipsychotiques de première génération. La prise en charge implique l'arrêt du médicament responsable, un refroidissement rapide, des soins de support agressifs, et des médicaments tels que la bromocriptine, l'amantadine et le dantrolène.