Les prolactinomes sont des tumeurs non cancéreuses constituées de lactotrophes de l'hypophyse. Le symptôme le plus fréquent d'un prolactinome est la galactorrhée. Le diagnostic étiologique repose sur le dosage de la prolactine et l'imagerie. Le traitement implique l'inhibition tumorale par des agonistes de la dopamine et parfois le retrait ou la destruction de l'adénome.
La galactorrhée correspond à la sécrétion de lait. L'écoulement du mamelon en général est traité ailleurs.
Étiologie du prolactinome
Les prolactinomes sont des tumeurs hypophysaires non cancéreuses composées de lactotrophes, qui sont des adénomes sécrétant de la prolactine. La prolactine est produite par les cellules lactotropes qui représentent environ 30% des cellules de l'antéhypophyse. Chez l'être humain, la principale fonction de la prolactine est la stimulation de la production de lait. La prolactine est l'hormone la plus fréquemment produite en excès par les tumeurs hypophysaires. Contrairement à d'autres hormones hypophysaires, la prolactine est principalement régulée par la suppression par la dopamine, et non par rétroaction négative des hormones périphériques.
La galactorrhée est généralement secondaire à un adénome hypophysaire secrétant de la prolactine (prolactinome) mais peut résulter de toute cause d'hyperprolactinémie (voir tableau Causes d'hyperprolactinémie). Dans la majorité des cas, il s'agit chez la femme adulte de microadénomes (d'un diamètre < d'au plus 10 mm) et plus rarement de macroadénomes (d'un diamètre > d'au moins 10 mm) au moment du diagnostic. La fréquence des micro-adénomes est beaucoup plus faible chez l'homme adulte, peut-être du fait d'une reconnaissance plus tardive; cependant, pour des raisons qui ne sont pas claires, les adénomes sécrétant de la prolactine ont une croissance plus agressive et provoquent des symptômes plus graves par effet de masse (p. ex., des céphalées ou des troubles visuels) et moins de symptômes liés à une carence hormonale chez l'homme adulte. Les lésions hypophysaires expansives non fonctionnelles peuvent également augmenter les taux de prolactine en comprimant la tige pituitaire et en interrompant ainsi l'action de la dopamine, qui supprime normalement la sécrétion de prolactine.
L'hyperprolactinémie et la galactorrhée peuvent être également secondaires à la prise de certains médicaments, tels que les phénothiazines et d'autres antipsychotiques, certains antihypertenseurs (en particulier la méthyldopa et le vérapamil), et les opioïdes. L'hypothyroïdie primaire peut occasionner une hyperprolactinémie et une galactorrhée, car l'augmentation de la thyroid-releasing hormone (TRH) stimule la prolactine et la TSH. Les taux de prolactine peuvent augmenter dans la circulation en raison d'une insuffisance rénale due à une altération de la clairance rénale de la prolactine. La stimulation du mamelon et la grossesse sont des causes physiologiques d'augmentation de la sécrétion de prolactine. L'hyperprolactinémie peut être associée à un hypogonadotropisme et à un hypogonadisme probablement par l'inhibition de la libération de l'hormone de libération de la gonadotrophine (GnRH) ou par une action sur les gonadotrophes hypophysaires (voir tableau Causes d'hyperprolactinémie).
Causes d'hyperprolactinémie
Cause | Exemple |
|---|---|
Physiologique | Petite enfance (jusqu'à 3 mois) Alimentation Stimulation mammelonnaire chez la femme adulte Grossesse Post-partum Rapports sexuels chez certaines femmes adultes Sommeil Stress |
Troubles hypothalamiques | Traumatisme crânien Tumeurs hypothalamiques Galactorrhée idiopathique (anomalie probable de la sécrétion de dopamine) Infiltration hypothalamique non tumorale: sarcoïdose, tuberculose, histiocytose à cellules de Langerhans Postencéphalite |
Maladies hypophysaires | Syndrome de la selle turcique vide Adénome de l'hypophyse secrétant de la prolactine Section de tige pituitaire chirurgicale ou autres Syndrome de section de la tige pituitaire par compression tumorale |
Autres anomalies endocriniennes | Hypothyroïdie primaire |
Troubles d'autres systèmes | Production ectopique de prolactine: carcinome bronchogénique (non malpighien; pour la plupart à petites cellules indifférenciées) Les maladies du foie |
Lésions de la paroi thoracique | Cicatrices chirurgicales Traumatisme Tumeurs |
Pharmacologiques | Antihypertenseurs: alpha-méthyldopa, aténolol, clonidine, labétalol, vérapamil Antagonistes H2 Contraceptifs oraux et œstrogènes Opiacés Psychotropes, p. ex., benzamides (métoclopramide), butyrophénones (halopéridol), phénothiazines, tricycliques et certains autres antidépresseurs, antipsychotiques Thyrotropin-releasing hormone (hormone de libération de la thyréotropine) |
Data from Rebar RW: Practical evaluation of hormonal status. In Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology and Clinical Management, edited by SSC Yen and RB Jaffe. Philadelphia, WB Saunders Company, 1978, p. 493. | |
Symptomatologie du prolactinome
Une lactation anormale n’est pas quantitativement définie; il s’agit d'une émission de lait par la glande mammaire qui est inappropriée, persistante ou inquiétante pour la patiente. Il s'agit habituellement d'une galactorrhée provoquée par la palpation, un écoulement de lait spontané est plus rare. Le lait est blanc et les globules gras sont visibles à l'examen au microscope. Chez la femme adulte, la galactorrhée s'accompagne souvent d'une aménorrhée ou d'une oligoménorrhée. Les femmes adultes qui présentent une galactorrhée et une aménorrhée présentent souvent des symptômes et des signes de carence en œstrogènes, dont une dyspareunie et une diminution de la libido, due à l'inhibition de la libération pulsatile de la LH et de la FSH par des taux élevés de prolactine. Cependant, la production d'œstrogènes peut être normale, et des signes d'excès d'androgènes, y compris un hirsutisme, ont été observés chez certaines femmes adultes avec hyperprolactinémie. L'hyperprolactinémie peut s'accompagner, outre l'aménorrhée d'autres anomalies du cycle menstruel, tels que des troubles de l'ovulation et un dysfonctionnement du corps jaune.
Les hommes adultes qui ont des tumeurs hypophysaires sécrétant de la prolactine présentent typiquement des céphalées ou des troubles visuels. Environ 2/3 des hommes ont une perte de libido et des troubles de l'érection.
Diagnostic du prolactinome
Taux de prolactine
Taux de thyroxine (T4) et de TSH
TDM ou IRM
Le diagnostic d'adénome hypophysaire sécrétant de la prolactine, responsable d'une galactorrhée, repose sur la mise en évidence de taux de prolactine élevés (typiquement > 5 fois la normale, parfois beaucoup plus). La diminution de la taille de la lésion en réponse au traitement médicamenteux peut confirmer le diagnostic lorsque les taux de prolactine sont élevés à un niveau équivoque. En général, le taux de prolactine est corrélé au volume de l'adénome hypophysaire et il permet de surveiller son évolution. Dans le cas d'une masse pituitaire non fonctionnelle, les taux de prolactine ne sont généralement pas > 3 à 4 fois la normale.
L'essai d'un traitement par un agoniste de la dopamine peut permettre de distinguer entre des lésions qui sécrètent de la prolactine et celles qui n'en produisent pas; dans les deux types de lésions, les taux de prolactine diminuent après le traitement, mais les lésions qui sécrètent de la prolactine diminuent de taille, alors que les lésions qui ne fonctionnent pas ne le font pas.
Les taux de gonadotrophines sériques et d'œstradiol sont bas ou dans les limites de la normale chez la femme adulte qui a une hyperprolactinémie, et les taux de testostérone peuvent être bas chez l'homme adulte. L'hypothyroïdie primaire est facilement exclue par l'absence d'élévation de la TSH. Chez les patients présentant une tumeur hypophysaire connue, les taux de TSH et de thyroxine libre doivent être mesurés pour évaluer une éventuelle hypothyroïdie centrale.
L'IRM avec contraste est la méthode de choix pour identifier les microadénomes. La TDM à haute résolution peut être utilisée lorsque l'IRM est contre-indiquée ou non disponible.
En cas de macroadénomes, l’évaluation du champ visuel est indispensable; elle l'est également chez les patients simplement surveillés.
Traitement du prolactinome
Il est fonction du sexe, de la cause, de la symptomatologie et d'autres éléments
Lorsque cela est indiqué, le traitement initial comprend habituellement un agoniste de la dopamine
Microadénomes
Les microprolactinomes peuvent être traités de multiples façons. Une simple surveillance est licite chez les patients asymptomatiques dont les taux de prolactine sont < 100 mcg/L (< 100 ng/mL) et l’imagerie par IRM ou TDM est normale ou en cas de micro-adénome; dans ces cas, la prolactine peut se normaliser après quelques années.
Les patients qui présentent une hyperprolactinémie doivent être surveillés par une mesure trimestrielle des taux de prolactine et une IRM ou une TDM sellaire annuelle pendant au moins 2 ans de plus. La fréquence des imageries hypophysaires peut ensuite être espacée en cas de stabilité des taux de prolactine.
Les indications du traitement chez la femme adulte comprennent les suivantes:
Désir de grossesse
Aménorrhée ou oligoménorrhée significative (en raison du risque d'ostéoporose)
Hirsutisme
Libido faible
Galactorrhée perturbante
Chez l'homme adulte, la galactorrhée est rare et provoque rarement des troubles nécessitant un traitement; les indications de traitement sont les suivantes:
Hypogonadisme (en raison du risque d'ostéoporose)
Troubles de l'érection
Libido faible
Infertilité perturbante
Le traitement initial dans les deux sexes repose habituellement sur un agoniste dopaminergique comme la bromocriptine ou la cabergoline à longue durée d'action, qui réduisent les taux de prolactine. La cabergoline est le traitement de prédilection car il est mieux toléré (a une fréquence plus faible d'effets indésirables) et plus puissant que la bromocriptine. Les femmes adultes qui essaient de démarrer une grossesse doivent cesser d'utiliser la cabergoline ou la bromocriptine au moment du test de grossesse positif.
Bien que la thérapie médicale ait été considérée comme le traitement initial de choix des microadénomes pendant des décennies, il existe des preuves en faveur du traitement chirurgical comme traitement de première ligne chez des patients sélectionnés atteints de microadénomes ou de macroadénomes non invasifs et encapsulés. Cette approche, réalisée par un neurochirurgien expérimenté, offre l'avantage d'un traitement unique et rentable avec de fortes chances de rémission, évitant ainsi une thérapie médicale à long terme.
Le quinagolide, un dérivé non ergot agoniste de la dopamine, est également une option dans l'hyperprolactinémie. Il est débuté à 25 mcg par voie orale 1 fois/jour et titré sur 7 jours jusqu'à la dose d'entretien habituelle de 75 mcg 1 fois/jour (on peut augmenter chaque semaine par incréments de 75 à 150 mcg jusqu'à une dose maximale de 600 mcg 1 fois/jour). Le quinagolide ne doit pas être utilisé par les femmes adultes qui envisagent une grossesse.
Les patients présentant un hypogonadisme concomitant chez lesquels on décide de ne pas utiliser la thérapie agoniste de la dopamine peuvent être traités par des œstrogènes (avec ou sans progestatifs, comme indiqué) ou la testostérone. Les femmes adultes qui ont un microadénome et qui sont cliniquement hypo-œstrogéniques ou qui ont des taux bas d'œstradiol, peuvent recevoir des œstrogènes exogènes. Les œstrogènes exogènes sont peu susceptibles de causer une extension tumorale.
Macroadénomes
Les patients qui ont des macroadénomes doivent généralement être traités initialement par des agonistes de la dopamine, même en cas de grosses tumeurs envahissant et comprimant le chiasma optique. Les agonistes de la dopamine font habituellement fondre la tumeur sécrétant de la prolactine. Les agonistes dopaminergiques ne réduisent pas une tumeur non fonctionnelle qui entraîne une compression de la tige pituitaire, bien que les taux de prolactine diminuent. Si la prolactine baisse et que les signes de compression tumorale s'amendent, aucun autre traitement n'est nécessaire. Une fois la prolactine normalisée, une imagerie de surveillance peut être effectuée au besoin, selon le jugement clinique, car la croissance tumorale pendant le traitement est rare sans hyperprolactinémie récurrente.
Typiquement, les lésions non fonctionnelles, plus grandes, nécessitent un traitement supplémentaire, habituellement chirurgical. Bien que le traitement par agoniste dopaminergique doive habituellement être poursuivi longtemps, certains prolactinomes peuvent disparaître spontanément et peut-être sous l'effet du traitement médicamenteux. Il est parfois possible d'interrompre les agonistes dopaminergiques sans qu'il en résulte une récidive tumorale ou une augmentation de la prolactine; la rémission est cependant plus fréquente en cas de micro-adénomes que de macro-adénomes. La rémission est également plus fréquente après une grossesse.
L'utilisation de fortes doses d'agonistes dopaminergiques, en particulier la cabergoline, pourrait occasionner des valvulopathies chez certains patients atteints de maladie de Parkinson. Les études qui ont évalué des doses faibles d'agonistes de la dopamine utilisés dans l'hyperprolactinémie n'ont pas démontré de risque accru de cardiopathie valvulaire, mais la possibilité doit être discutée avec les patients et une surveillance échocardiographique doit être envisagée, en particulier lorsque des doses > 3 mg par semaine sont utilisées. Le risque pourrait être moins important avec la bromocriptine. Les agonistes dopaminergiques selon les dosages utilisés pour l'hyperprolactinémie provoquent aussi parfois des changements comportementaux et psychiatriques caractérisés par une augmentation de l'impulsivité et occasionnellement une psychose, ce qui limite leur utilisation chez certains patients.
Dans le cas des patients qui ont des macroadénomes, la chirurgie est un traitement de deuxième ligne. Elle est généralement envisagée chez les patients dont la tumeur est résistante aux agonistes de la dopamine ou chez les patients intolérants au traitement médical. Il peut y avoir un bénéfice à la réduction des doses d'agoniste dopaminergique après une chirurgie de réduction tumorale.
La radiothérapie ne doit être utilisée que chez les patients atteints de maladie évolutive qui ne répondent pas aux autres formes de traitement. Après une radiothérapie hypophysaire, un hypopituitarisme peut survenir plusieurs années plus tard. Ce type de traitement nécessite donc une surveillance annuelle de la fonction hypophysaire et de l'imagerie à vie.
Traiter les patientes enceintes
Les femmes adultes doivent arrêter les agonistes dopaminergiques (cabergoline ou bromocriptine) au moment d'un test de grossesse positif, car la réduction des taux de prolactine n'est plus nécessaire et il existe peu de risque de croissance tumorale cliniquement significative. L'arrêt des médicaments permet aux taux de prolactine d'augmenter naturellement pendant la grossesse. Cependant, si la tumeur est invasive ou contiguë au chiasma optique, il peut être prudent de poursuivre le traitement par un agoniste dopaminergique pendant toute la grossesse. Pendant la grossesse, environ 30% des macroadénomes augmentent de volume; et le tissu hypophysaire normal se dilate. Si les patientes ont des signes cliniques d'expansion tumorale (céphalées et/ou perte du champ visuel) et que l'agrandissement est confirmé par l'IRM, le traitement par agoniste dopaminergique doit probablement être repris. Bien que les directives antérieures recommandaient l'utilisation de la bromocriptine, les directives de consensus plus récentes de la Pituitary Society (1) préconisent l'utilisation de la cabergoline, particulièrement si elle était utilisée avant la grossesse; il n'y a aucune preuve d'effets indésirables sur le fœtus ou la mère.
Référence pour le traitement
1. Petersenn S, Fleseriu M, Casanueva FF, et al. Diagnosis and management of prolactin-secreting pituitary adenomas: a Pituitary Society international Consensus Statement [published correction appears in Nat Rev Endocrinol. 2024 Jan;20(1):62. doi: 10.1038/s41574-023-00916-2]. Nat Rev Endocrinol. 2023;19(12):722-740. doi:10.1038/s41574-023-00886-5
Points clés
La galactorrhée est le signe le plus fréquent d'un prolactinome.
La cause la plus fréquente de galactorrhée est un adénome de l'hypophyse, mais de nombreux médicaments, troubles endocriniens, hypothalamiques ou autres, peuvent être en cause.
Mesurer les taux de prolactine et faire une imagerie du système nerveux central pour détecter une tumeur causale.
Pour les microprolactinomes, administrer un agoniste de la dopamine en cas de symptômes gênants.
Dans le cas des macroadénomes, administrer un agoniste de la dopamine et envisager une ablation chirurgicale ou parfois une radiothérapie lorsque les médicaments n'obtiennent pas les objectifs du traitement.
