Traitement médicamenteux de l'asthme

Agonistes bêta

Les agonistes du récepteur bêta-2-adrénergique et les bêta-agonistes non sélectifs (p. ex., adrénaline, noradrénaline) provoquent une relaxation du muscle lisse bronchique, diminuent la dégranulation des mastocytes et la libération d'histamine, inhibent l'exsudation microvasculaire au niveau des voies respiratoires et augmentent la clairance mucociliaire. Les préparations d'agonistes bêta-2 peuvent être à courte, longue ou très longue durée d'action (voir tableaux Traitement médicamenteux de l'asthme et Traitement médicamenteux des exacerbations de l'asthme).

Les bêta-2-agonistes à courte durée d'action (p. ex., le salbutamol) 2 bouffées toutes les 4 heures en inhalation peuvent être utilisées pour soulager la bronchoconstriction aiguë, et 2 bouffées 15 à 30 minutes avant l'exercice sont utilisées pour prévenir la bronchoconstriction induite par l'exercice. Il existe une recommandation forte contre l'utilisation de la monothérapie par bêta-2-agoniste à courte durée d'action chez tous les patients asthmatiques (1), car la monothérapie sans ajout d'un glucocorticoïde inhalé a entraîné significativement plus d'exacerbations, de consultations aux urgences liées à l'asthme et de moins bons résultats de la fonction pulmonaire. Les bêta-2-agonistes à courte durée d'action agissent en quelques minutes et sont actifs pendant 6 à 8 h, selon le médicament. Une tachycardie et des tremblements sont les effets indésirables aigus les plus fréquents des bêta-agonistes inhalés et ils sont dose-dépendants. Une hypokaliémie légère survient exceptionnellement. L'utilisation du levalbutérol (solution contenant un R-isomère du salbutamol) minimise théoriquement les effets indésirables, mais son efficacité et son innocuité à long terme ne sont pas prouvées. Les bêta-agonistes oraux ont plus d'effets généraux et doivent généralement être évités.

Les bêta-agonistes à longue durée d'action (p. ex., le salmétérol) sont actifs pendant jusqu'à 12 heures. Ils sont utilisés en plus des glucocorticoïdes inhalés pour l'asthme modéré et grave, et ne doivent jamais être utilisés en monothérapie. De plus, ils ne doivent pas être utilisés pour le soulagement aigu des symptômes lors d'une exacerbation. La posologie est de 1 à 2 bouffées toutes les 12 h (sauf pour le formotérol, qui en association avec un glucocorticoïde inhalé peut être administré toutes les 3 à 4 h selon certains protocoles). Pour la prévention (et non le traitement) de la bronchoconstriction induite par l'exercice, ils peuvent être administrés avec des glucocorticoïdes et pris 30 à 60 minutes avant l'exercice. Les agonistes bêta à longue durée d'action interagissent synergiquement avec les glucocorticoïdes inhalés et permettent un dosage plus faible de glucocorticoïdes.

Les bêta-agonistes à très longue durée d'action (p. ex., l'olodatérol, l'indacatérol) sont actifs jusqu'à 24 heures et, comme dans le cas des bêta-agonistes à longue durée d'action, ils sont utilisés dans l'asthme modéré à sévère. Les bêta-agonistes à très longue durée d'action ne doivent jamais être utilisés en monothérapie. Ils agissent en synergie avec les glucocorticostéroïdes inhalés et permettent de baisser les doses de glucocorticostéroïdes.

La sécurité de l'utilisation régulière à long terme des bêta-agonistes a été confirmée par de multiples essais randomisés et méta-analyses (3). Puisque l'innocuité et l'efficacité des bêta-agonistes à longue durée d'action n'ont été démontrées qu'en association avec un glucocorticoïde inhalé, tous les bêta-agonistes à longue durée d'action et à ultra-longue durée d'action ne doivent être utilisés qu'en association avec un glucocorticoïde inhalé chez les patients dont l'état n'est pas correctement contrôlé par d'autres médicaments contrôleurs de l'asthme (p. ex., glucocorticoïdes inhalés à faible ou moyenne dose) ou si la gravité de la maladie justifie clairement des traitements d'entretien supplémentaires. La prise quotidienne ou la diminution des effets des bêta-agonistes à courte durée d'action, ou l'utilisation de ≥ 1 flacon par mois, évoquent un contrôle insuffisant et la nécessité de débuter ou d'intensifier d'autres traitements.

Anticholinergiques (antimuscariniques)

Les anticholinergiques relâchent le muscle lisse bronchique par inhibition compétitive des récepteurs cholinergiques muscariniques (M3). L'ipratropium et le tiotropium sont des exemples d'anticholinergiques. Ils peuvent avoir un effet additif lorsqu'ils sont associés aux bêta-2-agonistes à courte durée d'action. La dose d'ipratropium est de 2 bouffées toutes les 6 h selon les besoins (maximum 12 bouffées/jour). Les effets indésirables comprennent une dilatation des pupilles, une vision trouble et une sécheresse de la bouche. Le tiotropium en inhalateur de brume douce est un anticholinergique inhalé sur 24 heures qui peut être utilisé chez les asthmatiques. La dose est de 2 bouffées 1 fois/jour (maximum 2 bouffées/jour). Chez les asthmatiques, des essais cliniques de tiotropium ajouté à des glucocorticostéroïdes inhalés ou à une association d'un bêta-2-agoniste à longue durée d'action inhalé plus un glucocorticostéroïde inhalé ont permis d'obtenir une amélioration de la fonction pulmonaire et une diminution des exacerbations de l'asthme par rapport au placebo (4).

Le traitement combiné inhalé avec des glucocorticoïdes, des bêta-2-agonistes à longue durée d'action et des antagonistes muscariniques à longue durée d'action est recommandé pour le traitement d'entretien de l'asthme persistant sévère (étape 5) chez l'adulte (1). Les glucocorticoïdes exercent des effets anti-inflammatoires, les antagonistes muscariniques induisent une bronchodilatation par antagonisme des récepteurs muscariniques, et les bêta-2-agonistes entraînent une relaxation musculaire lisse par bêta-2-agonisme. Le furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol est utilisé aux États-Unis. Des agents similaires sont utilisés ailleurs; 2 inhalateurs combinés, l'un contenant du furoate de mométasone, de l'acétate d'indacatérol et du bromure de glycopyrronium et l'autre contenant du dipropionate de béclométasone, du fumarate de formotérol et du bromure de glycopyrronium sont disponibles dans l'Union européenne. À l'exception du composé contenant de la béclométasone, qui est administré 2 fois/jour, ces agents sont administrés en une seule inhalation par jour.

Glucocorticoïdes

Les glucocorticoïdes inhibent l'inflammation des voies respiratoires, inversent la régulation à la baisse des récepteurs bêta et inhibent la production de cytokines et l'activation des protéines d'adhésion. Ils bloquent la réponse tardive aux allergènes inhalés (mais pas la réponse immédiate). Les voies d'administration sont la voie orale, IV et la voie inhalée. En cas d'aggravation aiguë de l'asthme, l'utilisation précoce des glucocorticoïdes par voie systémique interrompt souvent la crise, réduit la nécessité d'hospitalisation, évite la rechute et accélère la guérison. Les voies orales et IV sont aussi efficaces l'une que l'autre.

Les glucocorticoïdes inhalés, également appelés corticostéroïdes inhalés (ICS), sont généralement indiqués dans le contrôle, la suppression et la résolution de l'inflammation et des symptômes à long terme. Il existe des preuves substantielles que le traitement de secours préféré à toutes les étapes est une association CSI–bêta-agoniste à faible dose, utilisée au besoin pour l'asthme léger et en traitement d'entretien et de secours pour l'asthme persistant modéré à sévère (5, 6). Plus précisément, les essais cliniques comparant les glucocorticoïdes inhalés–bêta-agonistes à la monothérapie par bêta-agoniste ont démontré une réduction substantielle des exacerbations sévères par rapport aux schémas utilisant uniquement des bêta-agonistes, avec un contrôle symptomatique et des résultats de fonction pulmonaire similaires ou améliorés. L'instauration d'un traitement au besoin par glucocorticoïde inhalé–bêta-agoniste chez les patients atteints d'asthme léger procure efficacement un soulagement symptomatique et réduit le risque d'exacerbations sévères de l'asthme, éliminant la nécessité d'un traitement d'entretien quotidien (7). Les patients qui respectent les régimes de glucocorticoïdes inhalés réduisent également considérablement leur besoin de traitement d'entretien par glucocorticoïdes oraux.

Les effets indésirables locaux dus à l'inhalation de glucocorticoïdes comprennent la dysphonie et la candidose orale, qui peuvent être évités ou réduits grâce à une chambre d'inhalation et/ou au moyen de lavages de bouche à l'eau systématiquement après l'inhalation de glucocorticoïdes. Les effets systémiques, tous dose-dépendants, peuvent se produire avec les formes orales ou inhalées et se manifestent principalement pour des doses inhalées > 800 mcg/jour. Ces effets comprennent une inhibition de l'axe hypophysaire et surrénalien, une ostéoporose, une cataracte, une atrophie cutanée, une hyperphagie et des ecchymoses. La question du risque de retard de croissance chez l'enfant traité par glucocorticoïdes inhalés n'est pas claire. La plupart des enfants traités par des glucocorticoïdes inhalés atteignent finalement leur taille adulte prédite. Une tuberculose quiescente peut être réactivée par la prise de glucocorticoïdes systémiques.

Stabilisateurs des mastocytes

Les stabilisateurs des mastocytes inhibent la libération d'histamine par les mastocytes, réduisent l'hyperréactivité bronchique et bloquent la phase immédiate et tardive de la réponse aux allergènes. Ils sont administrés par voie inhalée comme traitement préventif aux patients qui présentent une bronchoconstriction d'effort ou un asthme lié aux allergènes. Ils sont inefficaces une fois que les symptômes sont apparus. Ce sont les médicaments antiasthmatiques les plus sûrs mais également les moins efficaces. Ils ne sont pas recommandés pour le traitement d'entretien de l'asthme aux États-Unis.

Les modificateurs des leucotriènes

Les modificateurs des leucotriènes sont administrés par voie orale et peuvent être utilisés comme traitement de fond pour prévenir à long terme les symptômes dans les formes d'asthme allant de léger persistant à sévère persistant. Le principal effet indésirable est l'élévation des enzymes hépatiques (qui se produit principalement avec le zileuton). Bien que rarement, des patients développent un syndrome clinique rappelant la granulomatose éosinophile avec polyangéïte.

Le potentiel de réactions neuropsychiatriques sévères avec le montélukast a conduit à des restrictions sur son utilisation et à un encadré d'avertissement sur l'étiquette aux États-Unis en 2020 (8). Ces rapports ont soulevé des inquiétudes quant au fait que les bénéfices du montélukast pourraient ne pas l'emporter sur les risques chez certains patients, en particulier lorsque les symptômes sont légers et peuvent être adéquatement pris en charge avec d'autres thérapies conventionnelles. Les études observationnelles à grande échelle publiées après 2020 ont fourni des résultats mitigés sur cette association potentielle. Par exemple, une étude de cohorte nationale suédoise portant sur des enfants âgés de 6 à 17 ans ayant utilisé du montélukast entre 2007 et 2021 n'a pas détecté d'association entre les événements indésirables neuropsychiatriques et l'utilisation du montélukast (9). Cependant, dans une vaste revue systématique d'enfants et d'adultes asthmatiques, l'utilisation du montélukast n'a pas été associée à des symptômes dépressifs ou suicidaires, mais les personnes âgées se sont révélées particulièrement susceptibles de développer des troubles anxieux et des troubles du sommeil (10). Des études longitudinales supplémentaires de surveillance post-commercialisation sont nécessaires pour tirer des conclusions plus définitives. Ainsi, dans le contexte du traitement d'entretien de l'asthme, le montélukast ne doit être prescrit qu'après un examen attentif du risque potentiel d'événements indésirables neuropsychiatriques et une discussion approfondie avec le patient.

Méthylxanthines

Les méthylxanthines (p. ex., théophylline) relâchent la musculature lisse bronchique (probablement en inhibant la phosphodiestérase) et peuvent améliorer la contractilité myocardique et diaphragmatique; il est supposé que ces effets pourraient être liés à leur action sur les récepteurs de l'adénosine et à l'inhibition de la libération du calcium intracellulaire. Ils diminuent également les fuites microvasculaires dans la muqueuse des voies respiratoires et inhibent la réaction tardive aux allergènes. Elles diminuent l'infiltration des éosinophiles dans la muqueuse bronchique et des lymphocytes T dans l'épithélium respiratoire.

La théophylline est utilisée pour le contrôle à long terme, comme complément aux bêta-2-agonistes. La théophylline à libération prolongée par voie orale permet la prise en charge de l'asthme nocturne. La théophylline est tombée en disgrâce du fait de ses effets indésirables et de ses interactions nombreuses par rapport à d'autres médicaments. Les effets indésirables comprennent des céphalées, des vomissements, des troubles du rythme cardiaque, des convulsions et une aggravation d'un reflux gastro-œsophagien (en réduisant la pression du sphincter inférieur de l'œsophage).

Les méthylxanthines ont un index thérapeutique étroit; de nombreux médicaments (tous les médicaments métabolisés par le cytochrome P-450, p. ex., les macrolides) et certaines affections (p. ex., fièvre, pathologie hépatique, insuffisance cardiaque) modifient le métabolisme et l'élimination de la méthylxanthine. Les taux sériques de théophylline doivent être surveillés régulièrement et maintenus entre 5 et 15 mcg/mL (28 et 83 micromol/L).

Médicaments biologiques

Les médicaments biologiques utilisés dans le traitement de l'asthme comprennent des agents qui sont des anticorps anti-IgE (p. ex., omalizumab), des anticorps contre l'interleukine (IL)-5 (p. ex., benralizumab, mepolizumab, reslizumab), un anticorps monoclonal qui bloque le récepteur IL-4 alpha pour inhiber la signalisation IL-4 et IL-13 (dupilumab), et un qui bloque la lymphopoïétine stromale thymique (TSLP) (tézépélumab). Les produits biologiques sont utilisés dans la prise en charge de l'asthme sévère réfractaire à une association de traitements intensifs de l'asthme, habituellement des glucocorticoïdes inhalés à forte dose avec un agoniste des récepteurs bêta2-adrénergiques à longue durée d'action, et principalement caractérisé par des biomarqueurs inflammatoires allergiques élevés (IgE sériques, numération des éosinophiles sanguins). La sélection des médicaments doit être individualisée en fonction de chaque scénario clinique du patient en fonction de la voie d'administration, de la fréquence, du coût et de la maladie atopique comorbide. Par exemple, chez un patient atteint de dermatite et d'asthme atopiques, le dupilumab pourrait être envisagé car il est également utilisé chez les patients atteint de dermatite atopique.

L'omalizumab ou l'omalizumab-igec sont indiqués chez les patients qui ont un asthme allergique grave qui présentent des taux élevés d'IgE. Ces médicaments peuvent diminuer les exacerbations asthmatiques, les besoins en glucocorticoïdes et les symptômes. La dose est déterminée à l'aide d'un graphique basé sur le poids du patient et les taux d'IgE. Le médicament est administré par voie sous-cutanée toutes les 2 à 4 semaines.

Le mépolizumab, le reslizumab et le benralizumab ont été mis au point pour être utilisés chez des patients qui ont un asthme éosinophile (T2-high); ce sont des anticorps monoclonaux qui bloquent l'IL-5 ou son récepteur, IL-5R. L'IL-5 est une cytokine qui favorise l'inflammation éosinophile dans les voies respiratoires. Une préparation dépôt d'anticorps monoclonal anti-IL-5 à très longue durée d'action, le dépémokimab, destinée à être administrée par voie sous-cutanée tous les 6 mois en traitement d'entretien de l'asthme éosinophile sévère, a réduit les exacerbations de l'asthme et les taux d'hospitalisation dans les essais cliniques (11).

Le mépolizumab réduit la fréquence des exacerbations, diminue les symptômes de l'asthme et réduit le recours à la glucocorticothérapie systémique chez les patients asthmatiques dépendants d'une glucocorticothérapie systémique chronique. D'après les données des essais cliniques, l'efficacité est obtenue avec une numération absolue des éosinophiles dans le sang > 150/microL (0,15 × 10⁹/L) (12). Chez les patients nécessitant une corticothérapie systémique chronique, le seuil d'efficacité n'est pas clair en raison des effets suppresseurs des corticostéroïdes sur la numération des éosinophiles, mais il a été démontré que le mépolizumab réduit ou élimine la nécessité d'une corticothérapie systémique. Le mépolizumab est administré par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines.

Le reslizumab, un anticorps monoclonal qui se lie aux récepteurs de l'IL-5, semble également réduire la fréquence des exacerbations et diminuer les symptômes de l'asthme; cependant, il est administré par voie intraveineuse toutes les 4 semaines et est donc moins utilisé.

Le benralizumab est un anticorps monoclonal qui se lie aux récepteurs de l'IL-5. Il est indiqué dans le traitement d'entretien de l'asthme sévère chez les patients âgés de 6 ans ou plus porteurs d'un phénotype éosinophile. Il a été démontré qu'il diminuait la fréquence des exacerbations et réduisait et/ou éliminait l'utilisation de glucocorticoïdes oraux. Il est administré par une dose de charge sous-cutanée suivie de doses d'entretien toutes les 8 semaines.

Le dupilumab est un anticorps monoclonal qui bloque la sous-unité IL-4R-alpha, inhibant ainsi simultanément la signalisation de l'IL-4 et de l'IL-13. Il est indiqué dans le traitement d'entretien d'appoint des patients atteints d'asthme modéré à sévère âgés de 6 ans ou plus qui ont un phénotype éosinophile ou un asthme dépendant des glucocorticoïdes oraux. Il est administré sous forme d'une dose de charge sous-cutanée suivie d'un traitement d'entretien. La posologie plus élevée est recommandée chez les patients nécessitant des glucocorticoïdes oraux concomitants chez lesquels la réduction des doses et l'arrêt des glucocorticoïdes systémiques représentent un objectif.

Le tezepelumab est un anticorps monoclonal qui se lie spécifiquement à la TSLP et empêche son interaction avec le récepteur de la TSLP. Il est prescrit en tant que traitement d'entretien d'appoint chez les patients âgés de 12 ans ou plus atteints d'asthme sévère. Il a été montré que le tezepelumab permettait une réduction significative des exacerbations de l'asthme par rapport au placebo (13). Il est administré par voie sous-cutanée une fois toutes les 4 semaines.

Les cliniciens qui administrent l'un de ces médicaments biologiques doivent être prêts à identifier et à traiter une anaphylaxie ou des réactions d'hypersensibilité allergique. Une anaphylaxie peut survenir après toute dose de dupilumab, de benralizumab, d'omalizumab, de tezepelumab ou de reslizumab, même si les doses précédentes ont été bien tolérées. Des réactions d'hypersensibilité allergique ont été rapportées avec le mépolizumab. L'utilisation du mépolizumab a été associée à une infection par le zona (herpes zoster); par conséquent, vaccination contre le zona est recommandée avant le début du traitement, sauf contre-indication. Une pharyngite et des arthralgies ont été signalées avec le tézépélumab.

Autres approches thérapeutiques

D'autres médicaments sont utilisés dans le traitement de l'asthme peu fréquemment et dans des circonstances spécifiques. Le magnésium est souvent utilisé dans le service des urgences pour le traitement des exacerbations aiguës, mais il n'est pas recommandé dans la gestion de l'asthme chronique.

L'immunothérapie allergénique peut être indiquée lorsque les symptômes sont déclenchés par une allergie, comme le suggère l'anamnèse et comme le confirment les examens complémentaires allergologiques. L'immunothérapie fait référence à l'administration contrôlée et répétée d'allergènes spécifiques pour induire une tolérance immunologique, principalement par la modulation des réponses immunitaires médiées par les IgE. Elle comprend une phase d'induction (où les doses sont systématiquement augmentées selon la tolérance sur la base de protocoles établis) et une phase d'entretien (où la dose la plus élevée tolérée est administrée). Si les symptômes ne sont pas améliorés de façon significative après 3 à 5 ans de traitement d'entretien, le traitement est alors arrêté. La durée de traitement optimale reste inconnue.