Le déficit en alpha-1-antitrypsine est une maladie congénitale caractérisée par une diminution du taux d'alpha-1 antitrypsine, un inhibiteur de protéase primitif du tissu pulmonaire, qui entraîne une augmentation de la destruction des tissus par les protéases et un emphysème chez l'adulte. L'accumulation hépatique d'alpha-1-antitrypsine anormale peut provoquer une hépatopathie à la fois chez l'enfant et l'adulte. Le taux sérique d'alpha-1-antitrypsine < 11 mmol/L (< 80 mg/dL) est en faveur du diagnostic. Le diagnostic doit être confirmé par des tests de génotypes ou de phénotypes spécifiques. Le traitement repose sur l'arrêt du tabac, les bronchodilatateurs, un traitement précoce des infections et, dans certaines indications précises, un traitement substitutif par alpha-1-antitrypsine. Une atteinte hépatique sévère peut nécessiter une transplantation. Le pronostic est principalement lié à la sévérité de l'atteinte pulmonaire.
Le déficit en alpha-1 antitrypsine est une maladie héréditaire causée par des variants alléliques de l'alpha-1 antitrypsine, entraînant une réduction des taux ou un dysfonctionnement de la protéine alpha-1 antitrypsine, ce qui peut provoquer une maladie pulmonaire (p. ex., emphysème) et une maladie hépatique (1).
Référence générale
1. Strnad P, McElvaney NG, Lomas DA. Alpha1-Antitrypsin Deficiency. N Engl J Med. 2020;382(15):1443-1455. doi:10.1056/NEJMra1910234
Physiopathologie du déficit en alpha-1-antitrypsine
L'alpha-1-antitrypsine est un inhibiteur de l'élastase des neutrophiles (antiprotéase). Sa fonction principale est de protéger les poumons de la destruction tissulaire induite par les protéases (1, 2). L'alpha-1-antitrypsine est synthétisée en majeure partie par les hépatocytes et les monocytes et diffuse de façon passive par la circulation sanguine jusqu'aux poumons; une quantité moindre est produite par les cellules épithéliales et les macrophages alvéolaires. La conformation de la protéine (et, par conséquent, sa fonction) et la quantité d'alpha-1-antitrypsine circulante sont déterminées par l'expression codominante d'allèles d'origine parentale; > 140 allèles différents ont été identifiés et décrits pour le phénotype "protease inhibitor" (PI*) (inhibiteur des protéases) (3) (voir tableau ).
Foie
La transmission de certains variants alléliques entraîne des modifications structurales des molécules d'alpha-1-antitrypsine, ce qui conduit à leur polymérisation et à leur accumulation dans les hépatocytes. L'accumulation hépatique de molécules d'alpha-1-antitrypsine aberrantes provoque un ictère cholestatique néonatal chez 10 à 15% des patients; les autres patients sont probablement en mesure de dégrader la protéine anormale, bien que le mécanisme protecteur exact demeure mal élucidé (4). Environ 20% des cas d'atteinte hépatique néonatale entraînent le développement d'une cirrhose dans l'enfance. Environ 10% des patients n'ayant pas présenté de maladie hépatique infantile développent une cirrhose clinique à l'âge adulte. Les séries autopsiques montrent qu'une cirrhose peut être retrouvée chez environ un tiers des adultes atteints (5). L'atteinte hépatique augmente le risque de cancer du foie.
Cette micrographie optique de tissu coloré à l'hématoxyline et à l'éosine montre une maladie hépatique liée au déficit en alpha-1 antitrypsine. La caractéristique histologique de la maladie au niveau du foie est la présence d'inclusions globulaires (cercles rose clair) à l'intérieur des cellules hépatiques.
ZIAD M. EL-ZAATARI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Poumons
Dans les poumons, le déficit en alpha-1-antitrypsine augmente l'activité de l'élastase des neutrophiles, ce qui favorise la destruction tissulaire, aboutissant à l'emphysème (en particulier chez les fumeurs, car la fumée de cigarette augmente également l'activité protéasique). Le déficit en alpha-1-antitrypsine représente environ 1 à 2% des cas de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) (6). Le déficit en alpha-1-antitrypsine provoque le plus souvent un emphysème précoce; la symptomatologie respiratoire apparaît plus précocement chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs mais l'atteinte pulmonaire est rare chez les patients de moins de 25 ans. Certains patients présentant un déficit en alpha-1 antitrypsine peuvent également développer une bronchectasie.
Autres tissus
D'autres troubles éventuellement liés aux variants alléliques de l'alpha-1-antitrypsine sont une panniculite (inflammation du tissu sous-cutané), des hémorragies mettant en jeu le pronostic vital (par le biais d'une mutation qui transforme l'alpha-1-antitrypsine d'une élastase des neutrophiles en un inhibiteur de facteurs de la coagulation), des anévrismes, une rectocolite ulcéro-hémorragique, une vascularite avec présence d'anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) et une maladie glomérulaire.
Références pour la physiopathologie
1. Feitosa PHR, Castellano MVCO, Costa CHD, et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of alpha-1 antitrypsin deficiency. J Bras Pneumol. 2024;50(5):e20240235. doi:10.36416/1806-3756/e20240235
2. Strnad P, McElvaney NG, Lomas DA. Alpha1-Antitrypsin Deficiency. N Engl J Med. 2020;382(15):1443-1455. doi:10.1056/NEJMra1910234
3. Mróz J, Pelc M, Mitusińska K, Chorostowska-Wynimko J, Jezela-Stanek A. Computational Tools to Assist in Analyzing Effects of the SERPINA1 Gene Variation on Alpha-1 Antitrypsin (AAT). Genes (Basel). 2024;15(3):340. doi:10.3390/genes15030340
4. American Thoracic Society; European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(7):818-900. doi:10.1164/rccm.168.7.818
5. Fairbanks KD, Tavill AS. Liver disease in alpha 1-antitrypsin deficiency: a review. Am J Gastroenterol. 2008;103(8):2136-2142. doi:10.1111/j.1572-0241.2008.01955.x
6. McGrady T, Mannino DM, Malanga E, et al. Characteristics of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Patients Reporting Alpha-1 Antitrypsin Deficiency in the WebMD Lung Health Check Database. Chronic Obstr Pulm Dis. 2015;2(2):141-151. doi:10.15326/jcopdf.2.2.2015.0160
Classification du déficit en alpha-1-antitrypsine
Le phénotype normal PI est PI*MM. Plus de 95% des personnes présentant un déficit sévère en alpha-1-antitrypsine et un emphysème sont homozygotes pour l'allèle Z (PI*ZZ). La prévalence dans la population générale est de 1/2000 à 1/10 000 (1). La plupart des sujets ont des origines d'Europe du Nord; l'allèle Z est rare chez les sujets qui ont des origines asiatiques et africaines.
Bien que l'emphysème soit fréquent chez les patients homozygotes pour l'allèle Z, de nombreux patients non fumeurs et homozygotes pour PI*ZZ ne développent pas d'emphysème; les patients qui en développent ont généralement des antécédents familiaux de BPCO. Les sujets qui fument et sont homozygotes pour PI*ZZ ont une espérance de vie inférieure à celle des sujets qui ne fument pas et sont homozygotes pour PI*ZZ. Les sujets homozygotes pour PI*ZZ qui ne fument pas ont une espérance de vie inférieure à celle des sujets PI*MM, qu'ils fument ou non. Les sujets fumeurs de phénotype hétérozygote PI*MZ sont plus susceptibles de présenter un déclin plus rapide du volume expiratoire maximal en 1 s (VEMS) au fil du temps que la population générale.
D'autres phénotypes rares comprennent PI*SZ et 2 types de déficit en alpha-1 antitrypsine caractérisés par des allèles n'induisant pas d'expression protéique, PI*Z-null et PI*null-null (voir tableau ). Le phénotype null se traduit par des concentrations sériques d'alpha-1-antitrypsine indétectables. Des concentrations sériques normales d'alpha-1-antitrypsine non fonctionnelle peuvent survenir en cas de mutations rares.
Expression phénotypique dans le déficit en alpha-1-antitrypsine
Phénotype | Taux sérique de l'alpha-1-antitrypsine* | Risque d'emphysème |
|---|---|---|
PI*ZZ | 20–45 mg/dL (2,5-7 micromol/L) | Élevé |
PI*MZ | 90–210 mg/dL (17-33 micromol/L) | Augmentation minime |
PI*SZ | 75–120 mg/dL (8-16 micromol/L) | Légèrement augmenté |
PI*SS | 100–200 mg/dL (15-33 micromol/L) | Augmentation minime |
PI*MM | 150–350 mg/dL (20-48 micromol/L) | Normal |
* Les taux sériques sont mesurés en utilisant un standard commercial typique (mg/dL) et le standard purifié (micromol/L) utilisé par l'U.S. Registry. | ||
Data from American Thoracic Society; European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(7):818-900. doi:10.1164/rccm.168.7.818 | ||
Référence pour la classification
1. Ali-Munive A, Leidy P, Proanos NJ, et al. Prevalence of genetic mutations in alpha-1 antitrypsin deficiency (aatd) in patients with chronic obstructive pulmonary disease in Colombia. BMC Pulm Med. 2023;23(1):156. doi:10.1186/s12890-023-02453-0
Symptomatologie du déficit en alpha-1-antitrypsine
Les nouveau-nés souffrant d'atteinte hépatique présentent initialement un ictère cholestatique et une hépatomégalie au cours de la première semaine de vie; l'ictère se résout habituellement à l'âge de 2 à 4 mois. Une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire peuvent se développer durant l'enfance ou à l'âge adulte.
Les adultes atteints d'emphysème présentent généralement des signes et symptômes de BPCO, incluant une dyspnée progressive, une toux productive, une respiration sifflante et un allongement du temps expiratoire.
La sévérité de l'atteinte pulmonaire varie fortement selon le phénotype, le statut tabagique et d'autres facteurs. La fonction pulmonaire est bien conservée chez certains patients qui fument et sont homozygotes pour PI*ZZ. La fonction pulmonaire peut être sévèrement altérée chez certains patients homozygotes pour PI*ZZ mais qui ne fument pas. Les sujets homozygotes pour PI*ZZ identifiés dans les études en population générale (c'est-à-dire les sujets asymptomatiques ou sans atteinte pulmonaire) ont tendance à avoir une meilleure fonction respiratoire, qu'ils soient fumeurs ou non, que les patients identifiés parce qu'ils ont une maladie pulmonaire. L'obstruction des voies respiratoires est plus fréquente chez l'homme, chez les asthmatiques, en cas d'infections respiratoires à répétition, d'exposition professionnelle aux poussières et en cas d'antécédents familiaux de maladies respiratoires.
La panniculite, une affection inflammatoire des tissus adipeux sous-cutanés, se manifeste par des plaques ou des nodules indurés, sensibles, de coloration anormale, typiquement sur la partie inférieure de l'abdomen, les fesses et les cuisses.
Diagnostic du déficit en alpha-1-antitrypsine
Taux sérique d'alpha-1-antitrypsine
Génotypage
Un déficit en alpha-1-antitrypsine est suspecté dans les situations suivantes:
Sujets fumeurs développant un emphysème avant 50 ans
Les sujets qui ne fument pas et qui n'ont pas d'exposition professionnelle qui développent un emphysème à tout âge
Patients dont la radiographie de thorax montre un emphysème pulmonaire prédominant dans les lobes inférieurs
Patients qui ont des antécédents familiaux d'emphysème ou de cirrhose inexpliquée
Les sujets qui ont des antécédents familiaux de déficit en alpha-1-antitrypsine
Patients qui ont une panniculite
Nouveau-nés avec ictère ou élévation des enzymes hépatiques
Patients qui ont des bronchectasies ou une hépatopathie inexpliquées
Le dépistage est habituellement effectué par génotypage. Le diagnostic est confirmé pour un taux sérique d'alpha-1-antitrypsine < 80 mg/dL (< 15 micromol/L) mesuré par immunodiffusion radiale ou pour un taux < 50 mg/dL (< 9 micromol/L) mesuré par néphélométrie (1, 2).
Références pour le diagnostic
1. American Thoracic Society; European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(7):818-900. doi:10.1164/rccm.168.7.818
2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD): Diagnosis and assessment. Global Strategy for the Prevention, Diagnosis, and Management of COPD: 2026 report.
Traitement du déficit en alpha-1-antitrypsine
Traitement symptomatique
Pour les atteintes pulmonaires, souvent un traitement substitutif par alpha-1-antitrypsine
Le traitement de la maladie pulmonaire repose sur l'alpha-1-antitrypsine humaine purifiée, qui peut maintenir le taux sérique d'alpha-1-antitrypsine au-dessus d'un taux cible protecteur de 80 mg/dL (35% de la normale) lorsqu'il est mesuré par immunodiffusion radiale.
Puisque l'emphysème entraîne des modifications structurelles irréversibles, le traitement ne peut ni réparer l'architecture du poumon lésé, ni améliorer la fonction respiratoire, mais il est administré afin de stopper la progression de l'emphysème. Le traitement est réservé aux patients non-fumeurs porteurs de 2 allèles anormaux, présentant une altération légère à modérée de la fonction respiratoire et dont le diagnostic est confirmé par des concentrations sériques d'alpha-1-antitrypsine anormalement basses. Il n'est pas indiqué pour les patients atteints d'une maladie sévère ou pour les patients dont un ou les deux allèles sont normaux. Les patients homozygotes PI*ZZ dont la fonction pulmonaire est normale doivent faire l'objet d'une surveillance par spirométrie annuelle afin d'identifier ceux présentant un déclin rapide de la fonction pulmonaire. Le seuil habituel pour débuter un traitement substitutif est un VEMS inférieur à 65% de la valeur théorique et supérieur à 35% de la valeur théorique.
L'arrêt du tabac, l'utilisation de bronchodilatateurs et le traitement précoce des infections respiratoires sont particulièrement importants chez les patients emphysémateux qui ont un déficit en alpha-1-antitrypsine.
Chez le patient sévèrement atteint d'âge < 60 ans, la transplantation pulmonaire doit être envisagée.
La réduction chirurgicale du volume pulmonaire dans le traitement de l'emphysème associé au déficit en alpha-1-antitrypsine est controversée; les résultats sont inférieurs à ceux des patients sans déficit en alpha-1-antitrypsine.
Le traitement de l'atteinte hépatique est symptomatique. Le traitement substitutif enzymatique n'apporte aucun bénéfice car la maladie est provoquée par des anomalies fonctionnelles plutôt que par une carence enzymatique. La transplantation hépatique peut être indiquée en cas d'insuffisance hépatique.
Le traitement de la panniculite n'est pas bien défini. La dapsone, les glucocorticoïdes et les tétracyclines ont été utilisés (1).
Référence pour le traitement
1. Franciosi AN, Ralph J, O'Farrell NJ, et al. Alpha-1 antitrypsin deficiency-associated panniculitis. J Am Acad Dermatol. 2022;87(4):825-832. doi:10.1016/j.jaad.2021.01.074
Pronostic du déficit en alpha-1-antitrypsine
Globalement, les sujets qui présentent un déficit sévère en alpha-1-antitrypsine et qui n'ont jamais fumé ont une espérance de vie normale et ne souffrent que d'une atteinte modérée de la fonction respiratoire (1).
La cause la plus fréquente de décès en cas de déficit en alpha-1-antitrypsine est l'emphysème, suivi par la cirrhose, souvent associée à un carcinome hépatocellulaire.
Référence pour le pronostic
1. Stoller JK, Hupertz V, Aboussouan LS. Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. 2006 Oct 27 [Updated 2023 Jun 1]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1519/
Points clés
Un déficit en alpha-1-antitrypsine doit être suspecté chez les patients présentant un emphysème inexpliqué, une hépatopathie (en particulier chez le nouveau-né), une panniculite ou des bronchectasies.
Le diagnostic préliminaire repose sur un taux sérique d'alpha-1-antitrypsine < 80 mg/dL (< 15 micromol/L) et est confirmé par le génotypage.
Le traitement des patients sélectionnés (patients non-fumeurs, porteurs de deux allèles anormaux, présentant une altération légère à modérée de la fonction pulmonaire et des taux sériques d'alpha-1-antitrypsine abaissés) repose sur l'administration d'alpha-1-antitrypsine humaine purifiée.
La transplantation hépatique doit être envisagée en cas d'évolution vers une insuffisance hépatique.
Plus d'informations
Les sources d'information suivantes en anglais peuvent être utiles. Veuillez noter que LE MANUEL n'est pas responsable du contenu de ces ressources.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Public Health Genomics and Precision Health Knowledge Base (v10.0). Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. February 29, 2026. Accessed April 17, 2026.
