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Maladie d'Addison

(Insuffisance corticosurrénalienne primaire ou chronique)

Par Ashley B. Grossman, MD, FRCP, FMedSci, Churchill Hospital, University of Oxford

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La maladie d'Addison est la conséquence d'un déficit de la corticosurrénale généralement d'évolution progressive. Elle se traduit par une hypotension et une hyperpigmentation et peut se compliquer d'insuffisance surrénalienne aiguë avec collapsus cardiovasculaire. Le diagnostic est clinique et biologique, devant une élévation de l'ACTH plasmatique en regard d'un cortisol plasmatique abaissé. Le traitement dépend de la cause mais repose généralement sur de l'hydrocortisone, associé parfois à d'autres hormones.

L'incidence annuelle de la maladie d'Addison est d'environ 4/100 000 cas. Elle survient à tous les âges, de manière presque égale dans les deux sexes et se révèle volontiers cliniquement à l'occasion d'un stress métabolique ou d'un traumatisme. L'apparition de symptômes sévères (décompensation surrénalienne aiguë) peut être déclenchée par une infection aiguë (cause fréquente, notamment en cas de septicémie). Les autres facteurs déclenchants comprennent les traumatismes, la chirurgie et les pertes de Na dues à une sudation excessive. Même traitée, la maladie d'Addison peut provoquer une légère augmentation de la mortalité. On ne sait pas avec certitude si cette augmentation est due à des crises surrénaliennes traitées de façon inappropriée ou à des complications à long terme suite à un remplacement involontaire trop important.

Étiologie

Aux USA, environ 70% des cas sont dus à une atrophie idiopathique du cortex surrénalien, probablement d’origine auto-immune. Les autres étiologies sont la destruction de la glande surrénale par un granulome (p. ex., tuberculose histoplasmose), une tumeur, une amylose, une hémorragie ou une nécrose inflammatoire. L'insuffisance corticosurrénalienne peut aussi être secondaire à l'administration de médicaments qui bloquent la synthèse des corticostéroïdes (p. ex., kétoconazole, étomidate un anesthésiant). Une maladie d'Addison peut coexister avec un diabète sucré ou une hypothyroïdie dans le cadre de syndrome de déficit poly-glandulaire ( Syndromes déficitaires polyendocriniens). Chez l’enfant, la cause la plus fréquente d’insuffisance surrénalienne primaire est l'hyperplasie congénitale des surrénales ( Revue générale des hyperplasies congénitales des surrénales), mais d'autres troubles génétiques sont de plus en plus reconnus comme des causes.

Physiopathologie

Il existe un déficit en minéralocorticoïdes et en glucocorticoïdes.

Déficit en minéralocorticoïdes

Les minéralocorticoïdes permettent la réabsorption rénale du Na et l'excrétion du K. Le déficit en minéralocorticoïde entraîne donc une augmentation de l'excrétion du Na et une diminution de l'excrétion du K, principalement dans l'urine, mais aussi dans la sueur, la salive et le tractus gastro-intestinal. Il en résulte une baisse de la natrémie et une élévation de la kaliémie. La perte de sel et d'eau entraîne une déshydratation grave, une hypertonie plasmatique, une acidose, une diminution du volume circulatoire, une hypotension et, finalement, un collapsus circulatoire. Cependant, lorsque l'insuffisance surrénalienne est secondaire à un déficit en ACTH (insuffisance surrénalienne secondaire, Insuffisance surrénalienne secondaire), les concentrations en électrolytes sont souvent normales ou seulement discrètement modifiés.

Déficit en glucocorticoïdes

Le déficit en glucocorticoïdes se traduit par une hypotension, une augmentation de la sensibilité à l'insuline et affecte le métabolisme des glucides, des lipides et des protéines. En l’absence de cortisol, il existe une baisse de la production de glucide à partir des protéines; ce qui entraîne une hypoglycémie et une diminution des réserves hépatiques en glycogène. Une asthénie s'ensuit, en partie due à un dysfonctionnement neuromusculaire. Il existe une diminution à la résistance aux infections, aux traumatismes et autres stress. L'insuffisance cardiaque et la déshydratation diminuent le débit cardiaque, favorisant un collapsus circulatoire. La diminution du cortisol plasmatique s'accompagne d'une augmentation de la production hypophysaire d'ACTH et d'une augmentation du taux sanguin de β-lipotropine, qui stimule les mélanocytes et qui, avec l'ACTH, est responsable de l'hyperpigmentation cutanéomuqueuse caractéristique de la maladie d'Addison et appelée mélanodermie. Ainsi, l'insuffisance surrénalienne secondaire à un déficit hypophysaire ( Insuffisance surrénalienne secondaire) ne donne pas d'hyperpigmentation.

Symptomatologie

Les symptômes principaux sont l'asthénie et l'hypotension orthostatique. L'hyperpigmentation ou mélanodermie se traduit par un teint bronzé en particulier au niveau des parties exposées du corps et, dans une moindre mesure, des zones non exposées, particulièrement au niveau des zones de pression (saillies osseuses), des plis cutanés, des cicatrices et des faces d'extension des articulations. Des taches de lentigo foncées sont fréquentes sur le front, le visage, la nuque et les épaules. Une coloration bleu foncé des aréoles et des muqueuses des lèvres, de la bouche, du rectum et du vagin peut apparaître. Une anorexie, des nausées, des vomissements et de la diarrhée sont fréquents. On observe une diminution de la tolérance au froid, avec hypométabolisme. Il existe des vertiges et des syncopes. L'installation progressive et le caractère non spécifique des premiers symptômes peuvent conduire au diagnostic erroné de dépression. L'amaigrissement, la déshydratation et l'hypotension sont caractéristiques des stades tardifs de la maladie d'Addison.

Insuffisance surrénalienne aiguë

L’insuffisance surrénalienne aiguë se caractérise par une asthénie profonde; des douleurs abdominales importantes, du bas du dos ou des jambes; un collapsus vasculaire périphérique; et, enfin, une insuffisance rénale avec azotémie. La température du corps peut être basse, bien qu'une forte fièvre soit fréquente, notamment quand la crise est provoquée par une infection aiguë. Certains patients présentent une insuffisance surrénalienne partielle (réserve corticosurrénalienne limitée) et n'ont aucun symptôme. Mais ils peuvent présenter une décompensation surrénalienne aiguë en cas de stress (p. ex., chirurgie, infection, brûlures, maladie grave). Les seuls signes peuvent être un collapsus cardiovasculaire et une fièvre.

Diagnostic

  • Électrolytes

  • Cortisol plasmatique

  • ACTH plasmatique

  • Parfois, test de stimulation par l'ACTH

Le diagnostic est essentiellement clinique. Le diagnostic peut parfois être suspecté devant des anomalies électrolytiques sériques caractéristiques, dont une hyponatrémie (< 135 mEq/L), une hyperkaliémie (> 5 mEq/L), un HCO3 bas (15 à 20 mEq/L) et une élévation de l'urée sérique ( Valeurs biologiques en faveur d'une maladie d'Addison).

Valeurs biologiques en faveur d'une maladie d'Addison

Test

Résultat

Biochimie sanguine

Natrémie

< 135 mEq/L

Kaliéme

> 5 mEq/L

Rapport Na:K

< 30:1

Glycémie à jeun

< 50 mg/dL (< 2,78 mmol/L)

HCO3 plasmatique

< 15–20 mEq/L

Urée sérique

> 20 mg/dL (> 7,1 mmol/L)

Hématologie

Hématocrite

Élevés

Numération des GB

Bas

Lymphocytes

Lymphocytose relative

Éosinophiles

Augmenté

Imagerie

Preuves de

  • Calcifications de la loge surrénalienne

  • Tuberculose rénale

  • Tuberculose pulmonaire

Diagnostic différentiel

Une hyperpigmentation peut se voir en cas de cancer bronchopulmonaire, en cas d'absorption de métaux lourds (p. ex., fer, argent), de troubles cutanés chroniques ou d'une hémochromatose. Le syndrome de Peutz-Jeghers est caractérisé par une pigmentation des muqueuses buccale et rectale. Souvent, l'hyperpigmentation peut s'accompagner d'un vitiligo, cette association peut évoquer une maladie d'Addison, ou d'autres maladies.

En cas de maladie d'Addison, l'asthénie s'améliore avec le repos, contrairement à l'asthénie neuropsychique, qui est souvent plus importante le matin qu'après un effort. La plupart des myopathies qui causent une asthénie peuvent se différencier par la distribution des troubles musculaires, l'absence de pigmentation anormale et les signes biologiques caractéristiques.

L'insuffisance surrénalienne induit des hypoglycémies de jeûne en raison d'une diminution de la néoglucogenèse. Au contraire, les hypoglycémies par hypersécrétion d'insuline occasionnent des malaises survenant à n'importe quel moment de la journée, les patients ont souvent un appétit augmenté avec prise de poids et ont une fonction surrénalienne normale.

L'hyponatrémie qui accompagne la maladie d'Addison doit être différenciée de celle des patients œdémateux avec insuffisance cardiaque ou hépatique (en particulier en cas de traitement diurétique), de l'hyponatrémie de dilution du syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH et des néphropathies avec perte de sel. Ces patients présentent rarement une hyperpigmentation, une hyperkaliémie et une augmentation de l'urée sérique.

Examens complémentaires

Les examens biologiques, au premier rang desquels les dosages plasmatiques de cortisol et d'ACTH, confirment l'insuffisance surrénalienne. Un taux d'ACTH élevé ( 50 pg/mL) en regard d'un cortisol bas (< 5 μg/dL [< 138 nmol/L]) établit le diagnostic, en particulier chez les patients soumis à un stress intense ou en état de choc. Un ACTH (< 5 pg/mL) et un cortisol bas sont en faveur d’une insuffisance surrénalienne secondaire ( Insuffisance surrénalienne secondaire). Il est important de noter qu'un taux d'ACTH normal ne peut être associé à un taux très bas de cortisol.

Si les taux d'ACTH et de cortisol sont dans les limites des valeurs normales et qu'une insuffisance surrénalienne est suspectée cliniquement, en particulier chez un patient qui est sur le point de subir une intervention chirurgicale importante, des tests de stimulation doivent être effectués. Si le temps ne le permet pas (p. ex., intervention chirurgicale d'urgence), on administre au patient de manière empirique et préventive de l'hydrocortisone (p. ex., 100 mg IV ou IM), et les tests de stimulation seront pratiqués ultérieurement.

La maladie d'Addison est confirmée par l'absence d'augmentation du cortisol plasmatique en réponse à l'injection d'ACTH exogène. L'insuffisance surrénalienne secondaire est diagnostiquée par un test de stimulation prolongée par ACTH, une hypoglycémie insulinique ou un test au glucagon.

Le test de stimulation par l'ACTH est réalisé en injectant de la cosyntropine (ACTH synthétique) 250 mcg IV ou IM, puis en effectuant le dosage des taux de cortisol sérique. Certains experts estiment que chez les patients chez qui on suspecte une insuffisance surrénalienne secondaire, un test de stimulation par l'ACTH 1 mcg IV au lieu de 250 mcg doit être effectué afin d'éviter les faux positifs secondaires à l'utilisation d'une dose plus élevée. Les patients supplémentés en glucocorticoïdes ou en spironolactone ne doivent pas prendre leur traitement avant le test de stimulation. Le taux de cortisol plasmatique normal avant injection varie quelque peu en fonction du test de laboratoire utilisé, il est typiquement compris entre 5 et 25 μg/dL (138 à 690 nmol/L) et double en 30 à 90 min avec un pic d'au moins 20 μg/dL (552 nmol/L). Dans la maladie d'Addison, les valeurs sont basses ou normales basses et n'augmentent pas au-dessus de 20 μg/dL à 30 min. Une réponse normale à la cosyntropine peut se produire en cas d'insuffisance surrénalienne secondaire. Cependant, l'insuffisance hypophysaire peut provoquer une atrophie des surrénales (qui ne peuvent donc plus répondre à l'ACTH), il peut être nécessaire de préparer le patient par une injection quotidienne d'1 mg IM d'ACTH à longue durée d'action 1 fois/j pendant les 3 j qui précèdent le test de stimulation par l'ACTH, si une pathologie hypophysaire est suspectée.

Un test de stimulation par l'ACTH prolongé (prélèvements sur 24 h) peut permettre de diagnostiquer une insuffisance surrénalienne secondaire (ou c.-à-d., hypothalamique tertiaire). La cosyntropine 1 mg est administrée IM et le cortisol est mesuré à intervalles réguliers pendant 24 h, en général à 1, 6, 12 et 24 h. À la 1ère heure, les résultats sont semblables pour les tests courts (prélèvements interrompus au bout d'1 h) et prolongés, mais dans la maladie d'Addison il n'y a aucune élévation supplémentaire au-delà de 60 min. Dans l'insuffisance surrénalienne secondaire ou tertiaire, les taux de cortisol continuent d'augmenter pendant 24 h. Ce n'est que dans des cas d'atrophie surrénalienne prolongée que la relance des surrénales (par de l'ACTH à longue durée d'action) est nécessaire. Le test court est habituellement fait en première intention, car une réponse normale rend inutile les explorations supplémentaires.

En cas de suspicion d'insuffisance surrénalienne aiguë, la confirmation du diagnostic de maladie d'Addison par le test au Synacthène sera différée. Lors du test au Synacthène, le diagnostic est confirmé par un ACTH élevé et un cortisol bas.

Dans les sociétés occidentales, l'étiologie est habituellement auto-immunitaire, sauf en cas d'orientation vers une autre étiologie. La recherche d'auto-Ac antisurrénales peut être réalisée. Une rx thorax doit être pratiquée pour rechercher une tuberculose; en cas de doute, une TDM des surrénales est utile. Dans la maladie auto-immune, les glandes surrénales sont atrophiées, alors que dans la tuberculose ou d'autres maladies granulomateuses, les glandes surrénales sont (initialement) hypertrophiées avec souvent des calcifications. Une hyperplasie surrénalienne bilatérale, en particulier chez les enfants et les jeunes adultes, évoque un déficit enzymatique génétique.

Traitement

  • Hydrocortisone ou prednisone

  • Fludrocortisone

  • Augmentation de la dose pendant une maladie intercurrente

Normalement, le pic de sécrétion de cortisol survient tôt le matin, la sécrétion étant minimale la nuit. Ainsi, l'hydrocortisone (identique au cortisol) est administrée en 2 ou 3 doses fractionnées pour une dose totale habituelle de 15 à 30 mg. Un protocole thérapeutique possible consiste à administrer la moitié de la dose journalière le matin et la moitié restante entre l'heure du déjeuner et le début de la soirée (p. ex., 10 mg, 5 mg, 5 mg). D'autres proposent 2/3 de la posologie le matin et 1/3 le soir. Il faut éviter de prendre le traitement avant le coucher afin d'éviter une insomnie. En alternative, on peut utiliser prednisone 5 mg po le matin et 2,5 mg po le soir. En outre, la fludrocortisone 0,1 à 0,2 mg po 1 fois/j est recommandée pour compenser l'aldostérone. La façon la plus simple d'en adapter la posologie repose sur le taux de rénine qui doit rester dans l'intervalle des valeurs normales. Une hydratation normale et l'absence d'hypotension orthostatique sont la preuve d'un traitement substitutif bien adapté. Chez certains patients, la fludrocortisone entraîne une HTA, qui sera traitée par la diminution de la posologie ou par l'administration d'un antihypertenseur non diurétique. Certains médecins ont tendance à administrer trop peu de fludrocortisone pour tenter d'éviter l'utilisation d'antihypertenseurs.

Les maladies intercurrentes (p. ex., infections) sont potentiellement graves et doivent être traitées; la dose d’hydrocortisone du patient doit être doublée pendant toute la durée de la maladie. Si les nausées et les vomissements ne permettent pas une administration orale, le recours à la voie parentérale est nécessaire. Les patients doivent avoir reçu pour instruction de majorer les posologies de prednisone ou d'hydrocortisone en cas de nécessité, et savoir s'auto-injecter de l'hydrocortisone dans les situations d'urgence. Chaque patient doit avoir à sa disposition une seringue préremplie d'hydrocortisone 100 mg. De même, le patient doit être porteur d'un bracelet ou avoir une carte dans son portefeuille précisant le diagnostic et la posologie des corticostéroïdes, en cas de décompensation surrénalienne aiguë qui rendrait le patient incapable de communiquer. Lorsque la perte de sel est importante, notamment sous les climats très chauds, la posologie de fludrocortisone doit être augmentée.

En cas d'association diabète-maladie d'Addison, la dose d'hydrocortisone ne doit habituellement pas être > 30 mg/j; autrement, les besoins en insuline sont augmentés.

Insuffisance surrénalienne aiguë

Le traitement doit être instauré immédiatement, dès la suspicion de crise aiguë surrénalienne. (Attention:en cas d’insuffisance surrénalienne aiguë, un retard dans la mise en route du traitement, en particulier en situation d’hypoglycémie et d’hypotension peut être fatal.) En situation d’urgence, la confirmation diagnostic par un test à l’ACTH doit être retardée jusqu’à ce que l’état du patient soit suffisamment stabilisé.

Le traitement repose sur l'injection intraveineuse de 100 mg d'hydrocortisone IV en 30 s et répétée toutes les q 6 à 8 h au cours des 24 premières heures. Une expansion du volume intravasculaire est réalisée par 1 L de glucosé à 5% dans du sérum physiologique à 0,9% administré en 1 à 2 h. Une perfusion supplémentaire de sérum physiologique à 0,9% est administrée IV jusqu’à ce que l’hypotension, la déshydratation et l’hyponatrémie soient corrigées. La kaliémie peut s'effondrer pendant la phase de réhydratation, nécessitant une supplémentation. Il n'est pas nécessaire d'associer un traitement minéralocorticoïde avec ces fortes doses d'hydrocortisone. Lorsque la phase aiguë est passée, l'hydrocortisone peut être administrée à 50 ou 100 mg IM q 6 h. La normalisation de la PA et l'amélioration de l'état général doivent survenir 1 h après la première injection d'hydrocortisone. Des agents inotropes peuvent être nécessaires avant que les effets de l'hydrocortisone ne se manifestent.

Une dose totale de 150 mg d’hydrocortisone est généralement administrée au cours de la 2e période de 24 h si le patient s’est nettement amélioré, et 75 mg sont administrés le 3e j. Le traitement d'entretien par hydrocortisone po (15 à 30 mg) et fludrocortisone (0,1 mg) est administré tous les jours, comme indiqué plus haut. La guérison dépend du traitement de la cause sous-jacente (p. ex., infection, traumatisme, stress métabolique) et de la bonne conduite du traitement par hydrocortisone.

Chez les patients présentant une insuffisance surrénalienne partielle qui développent une crise surrénalienne à l'occasion d'un stress, le traitement par hydrocortisone est identique, mais les besoins de solutés de perfusion sont bien moindres.

Pièges à éviter

  • En cas de suspicion de crise surrénalienne, administrer immédiatement un traitement par hydrocortisone; tout retard, dont pour les examens, peut être fatal.

Traitement des complications

Une fièvre > 40,6° C accompagne parfois le processus de réhydratation. Sauf en présence d'une chute de la PA, des antipyrétiques (p. ex., aspirine 650 mg) peuvent être administrés po avec prudence. Les complications de la corticothérapie peuvent comporter des réactions psychotiques. Si des manifestations psychotiques surviennent après les 12 premières heures de traitement, la posologie d'hydrocortisone doit être ramenée à la dose minimale assurant le maintien de la PA et une bonne fonction cardiovasculaire. Des médicaments antipsychotiques peuvent être nécessaires de manière transitoire mais ne doivent pas être prolongés.

Points clés

  • La maladie d'Addison est une insuffisance surrénalienne primitive

  • La faiblesse, la fatigue et l'hyperpigmentation (tannage généralisé ou taches noires focales impliquant la peau et les muqueuses) sont typiques.

  • On observe un Na sérique bas, un K sérique élevé, et une urée élevée.

  • Habituellement, l'ACTH sérique est élevée et les taux de cortisol sont bas.

  • Des doses de remplacement de l'hydrocortisone et de fludrocortisone sont administrées; les doses doivent être augmentées en cas de maladie intercurrente.

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