Los prolactinomas son tumores no cancerosos compuestos por lactotrofos en la glándula hipófisis. El síntoma más común de un prolactinoma es la galactorrea. El diagnóstico se realiza a través de la medición de las concentraciones de prolactina y con estudios de diagnóstico por la imagen. El tratamiento requiere inhibición tumoral con agonistas de la dopamina y, en ocasiones, extirpación o destrucción del adenoma.
La galactorrea implica secreción de leche por las mamas. Se presenta un análisis de las secreciones por pezón en otro apartado.
Etiología del prolactinoma
Los prolactinomas son tumores hipofisarios no cancerosos compuestos por lactotrofos, que son adenomas secretores de prolactina. La prolactina se sintetiza en células denominadas lactotropos, que constituyen alrededor del 30% de las células de la adenohipófisis. En los seres humanos, la función principal de la prolactina es estimular la producción de leche. La prolactina es la hormona producida en exceso por los tumores hipofisarios con mayor frecuencia. A diferencia de otras hormonas de la adenohipófisis, la prolactina se regula sobre todo a través de la supresión por dopamina y no por la retroalimentación negativa inducida por las hormonas periféricas.
La galactorrea suele ser secundaria a un adenoma secretor de prolactina (prolactinoma) pero puede ser el resultado de cualquier causa de hiperprolactinemia (véase tabla Causas de hiperprolactinemia). La mayoría de los tumores que se hallan en mujeres adultas son microadenomas (< 10 mm de diámetro), pero un pequeño porcentaje corresponde a macroadenomas (> 10 mm) en el momento del diagnóstico. La frecuencia de los microadenomas es mucho menor en los hombres adultos, tal vez debido a su diagnóstico más tardío; sin embargo, por razones que no están claras, los adenomas secretores de prolactina tienen un crecimiento más agresivo y causan síntomas más graves o ocupación e espacio (p. ej., cefaleas o molestias visuales) y menos síntomas relacionados con la deficiencia hormonal en los hombres adultos. Los tumores hipofisarios no funcionantes también pueden aumentar los niveles de prolactina a través de la compresión del tallo hipofisario y la consiguiente interrupción de la acción de la dopamina, que en condiciones normales suprime la secreción de prolactina.
La hiperprolactinemia y la galactorrea también pueden ser causadas por ingesta de ciertos medicamentos, incluyendo fenotiazinas y algunos otros antipsicóticos, ciertos antihipertensivos (especialmente metildopa y verapamilo) y opioides. El hipotiroidismo primario puede causar hiperprolactinemia y galactorrea debido a que la mayor concentración de hormona liberadora de hormonas tiroideas promueve la secreción tanto de prolactina como de hormona tiroideoestimulante (TSH). Los niveles de prolactina pueden aumentar en la circulación como consecuencia de la insuficiencia renal debido a la alteración de la depuración renal de prolactina. La estimulación del pezón y el embarazo son causas fisiológicas del aumento de la secreción de prolactina. La hiperprolactinemia puede estar asociada con hipogonadotropismo e hipogonadismo probablemente a través de la inhibición de la liberación de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o la acción sobre los gonadotropos hipofisarios (véase tabla Causas de hiperprolactinemia).
Causas de hiperprolactinemia
Causa | Ejemplo |
|---|---|
Fisiológica | Lactancia temprana (hasta los 3 meses) Alimentos Estimulación del pezón en las mujeres adultas Embarazo Puerperio Relaciones sexuales en algunas mujeres adultas Sueño Estrés |
Trastornos hipotalámicos | Traumatismo cefálico Tumores hipotalámicos Galactorrea idiopática (presunta alteración de la secreción de dopamina) Invasión hipotalámica no tumoral: sarcoidosis, tuberculosis, histiocitosis de células de Langerhans Posencefalitis |
Trastornos hipofisarios | Síndrome de la silla turca vacía Tumores hipofisarios secretores de prolactina Sección quirúrgica del tallo hipofisario y otras lesiones de esta área Tumores que comprimen el tallo hipofisario |
Otros trastornos endocrinológicos | Hipotiroidismo primario |
Trastornos de otros sistemas | Producción ectópica de prolactina: carcinoma broncógeno (no epidermoide; sobre todo de células pequeñas indiferenciadas) Enfermedad hepática |
Lesiones de la pared torácica | Cicatrices quirúrgicas Traumatismo Tumores |
Farmacológicos | Antihipertensivos: alfa-metildopa, atenolol, clonidina, labetalol, verapamilo Antagonistas H2 Anticonceptivos orales y estrógenos Opioides Fármacos psicoactivos, como por ejemplo benzamidas (metoclopramida), butirfenonas (haloperidol), fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos y otros, antipsicóticos Hormona liberadora de tirotropina |
Data from Rebar RW: Practical evaluation of hormonal status. In Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology and Clinical Management, edited by SSC Yen and RB Jaffe. Philadelphia, WB Saunders Company, 1978, p. 493. | |
Signos y síntomas del prolactinoma
La eyección anormal de leche no se define en términos cuantitativos, sino como la secreción de leche inapropiada, persistente o incómoda para el paciente. La eyección espontánea es menos frecuente que aquella que se da en respuesta a la expresión manual. La leche es blanca y se pueden ver glóbulos de grasa cuando se examina una muestra bajo el microscopio. Las mujeres adultas con galactorrea suelen presentar amenorrea u oligomenorrea. Las mujeres adultas con galactorrea y amenorrea también pueden presentar signos y síntomas de deficiencia de estrógeno, como dispareunia y reducción de la libido secundaria a la inhibición de la secreción pulsátil de hormonas luteinizante y foliculoestimulante debido a las concentraciones elevadas de prolactina. No obstante, la producción de estrógeno puede ser normal, y en algunas mujeres adultas con hiperprolactinemia incluso se han observado signos de exceso de andrógenos, incluyendo hirsutismo. La hiperprolactinemia también puede asociarse con otras alteraciones del ciclo menstrual además de amenorrea, como la ovulación infrecuente y la disfunción del cuerpo lúteo.
Los hombres adultos con tumores hipofisarios secretores de prolactina experimentan cefaleas o trastornos visuales. Alrededor de dos tercios de los hombres afectados presentan pérdida de la libido y disfunción eréctil.
Diagnóstico del prolactinoma
Concentraciones de prolactina
Concentraciones de tiroxina (T4) y hormona tiroideoestimulante (TSH)
TC o RM
El diagnóstico de la galactorrea secundaria a un adenoma hipofisario secretor de prolactina se basa en la detección de concentraciones elevadas de prolactina (usualmente > 5 veces el nivel normal, en ocasiones mucho más altos). La disminución del tamaño de la lesión en respuesta a la farmacoterapia puede confirmar el diagnóstico cuando los niveles de prolactina se elevan a un rango dudoso. En general, las concentraciones de prolactina se correlacionan con el tamaño del tumor hipofisario y pueden usarse para el seguimiento de los pacientes. En presencia de una masa hipofisaria no funcionante, los niveles de prolactina por lo general no se elevan > 3 a 4 veces el valor normal.
Un ensayo de tratamiento con agonistas de la dopamina puede ayudar a distinguir entre lesiones secretoras de prolactina y lesiones no funcionantes; en ambos casos, los niveles de prolactina disminuyen después del tratamiento, pero las lesiones secretoras de prolactina reducen su tamaño, mientras que las lesiones no funcionantes no lo hacen.
Las concentraciones séricas de gonadotropinas y estradiol son bajas o normales en las mujeres adultas con hiperprolactinemia y las concentraciones de testosterona pueden ser bajas en los hombres adultos. El hipotiroidismo primario se excluye fácilmente si no se encuentran concentraciones elevadas de TSH. En pacientes con tumor hipofisario conocido, deben medirse las concentraciones de TSH y tiroxina libre para evaluar un posible hipotiroidismo central.
La RM con contraste es el método de elección para la identificación de microadenomas. La TC de alta resolución puede usarse cuando la RM está contraindicada o no está disponible.
El examen del campo visual está indicado en todos los pacientes con macroadenomas y en todo paciente que prefiera solo vigilancia.
Tratamiento del prolactinoma
Depende del sexo, la causa, los síntomas y otros factores
Cuando está indicado, el tratamiento inicial suele realizarse con agonistas de la dopamina
Microadenomas
Los microprolactinomas pueden tratarse de múltiples maneras. Los pacientes asintomáticos con concentraciones de prolactina < 100 mcg/L (< 100 ng/mL) y resultados normales en la TC o RM o que presentan únicamente microadenomas pueden ser observados; la concentración sérica de prolactina a menudo se normaliza con el paso de los años.
Los pacientes con hiperprolactinemia deben controlarse cada 3 meses a través de la medición de las concentraciones de prolactina y la realización de RM o TC de la silla turca 1 vez al año durante al menos 2 años. La frecuencia de realización de estudios de diagnóstico por la imagen de la silla turca puede reducirse a partir de entonces si las concentraciones de prolactina no aumentan.
En mujeres adultas las indicaciones para el tratamiento son
Deseo de embarazo
La amenorrea u oligomenorrea significativas (debido al riesgo de osteoporosis)
Hirsutismo
Disminución de la libido
Galactorrea problemática
En hombres adultos, la galactorrea en sí es rara y rara vez es lo suficientemente molesta como para requerir tratamiento; las indicaciones para el tratamiento incluyen
Hipogonadismo (debido al riesgo de osteoporosis)
Disfunción eréctil
Disminución de la libido
Infertilidad problemática
El tratamiento inicial para ambos sexos suele ser un agonista de la dopamina como la bromocriptina o la cabergolina de acción prolongada, que reducen los niveles de prolactina. La cabergolina es el tratamiento de elección porque es más fácil de tolerar (tiene una menor frecuencia de efectos adversos) y es más potente que la bromocriptina. Las mujeres adultas que intentan quedar embarazadas deben suspender el uso de cabergolina o bromocriptina en el momento de obtener un resultado positivo en la prueba de embarazo.
Aunque la terapia médica ha sido considerada el tratamiento inicial de elección para los microadenomas durante décadas, existe evidencia que apoya el tratamiento quirúrgico como terapia de primera línea en pacientes seleccionados con microadenomas o macroadenomas no invasivos y encapsulados. Este método, realizado por un neurocirujano experimentado, ofrece como ventaja un tratamiento puntual y costo-eficaz con alta probabilidad de remisión, evitando así la terapia farmacológica continuada a largo plazo.
La quinagolida, un agonista de la dopamina no derivado del ergot, es también una opción para la hiperprolactinemia. Se comienza con dosis de 25 mcg por vía oral 1 vez al día y se ajusta durante 7 días hasta la dosis de mantenimiento habitual de 75 mcg 1 vez al día (puede aumentarse en forma semanal en incrementos de 75 a 150 mcg hasta una dosis máxima de 600 mcg 1 vez al día). La quinagolida no debe ser usada por mujeres adultas que piensan quedar embarazadas.
Los pacientes con hipogonadismo concomitante que eligen no usar terapia con agonistas de la dopamina pueden tratarse con estrógenos (con o sin progestágeno, según se indique) o testosterona. Las mujeres adultas con un microadenoma clínicamente hipoestrogénicas o con bajos niveles de estradiol pueden recibir estrógeno exógeno. Es poco probable que los estrógenos exógenos provoquen el agradamiento del tumor.
Macroadenomas
Los pacientes con macroadenomas en general deben tratarse inicialmente con agonistas dopaminérgicos, incluso en casos de tumores grandes con invasión y compresión del quiasma óptico. Los agonistas de la dopamina por lo general reducen un tumor secretor de prolactina. Los agonistas de la dopamina no reducirán el tamaño de un tumor no funcionante y esto causará una compresión del tallo hipofisario, aunque los niveles de prolactina disminuirán. Si las concentraciones de prolactina se reducen y los signos y los síntomas de la compresión tumoral desaparecen, puede no ser necesario otro tratamiento. Una vez que la prolactina se ha normalizado, pueden obtenerse estudios de diagnóstico por imágenes de vigilancia según sea necesario basándose en el juicio clínico, ya que el crecimiento tumoral durante el tratamiento es raro si no ocurre hiperprolactinemia recurrente.
Habitualmente las lesiones más grandes, no funcionantes, necesitan tratamiento adicional, por lo general con cirugía. Si bien el tratamiento con el agonista de la dopamina suele tener que continuar durante un período prolongado, a menudo los tumores secretores de prolactina remiten, sea en forma espontánea o tal vez gracias a la contribución de la terapia farmacológica. En consecuencia, en ocasiones es posible suspender los agonistas de la dopamina sin recidiva del tumor ni elevación de las concentraciones de prolactina, y la remisión es más frecuente en los pacientes con microadenomas que con macroadenomas. Suelen producirse más remisiones después del embarazo.
Se cree que las dosis elevadas de agonistas de la dopamina, en particular la cabergolina, producen valvulopatías cardíacas en algunos pacientes con enfermedad de Parkinson. Los estudios que evaluaron las dosis más bajas de agonistas dopaminérgicos utilizados para la hiperprolactinemia no han demostrado un mayor riesgo de enfermedad cardíaca valvular, pero la posibilidad debe ser discutida con los pacientes, y debe considerarse la vigilancia ecocardiográfica, en especial cuando se usan dosis > 3 mg por semana. El riesgo puede ser menor con bromocriptina. Los agonistas de la dopamina en las dosis utilizadas para la hiperprolactinemia también a veces causan cambios de comportamiento y psiquiátricos, que se caracterizan por aumento de la impulsividad y, ocasionalmente, psicosis, y esto limita su uso en algunos pacientes.
Para los pacientes con macroadenomas, la cirugía se considera terapia de segunda línea. Típicamente se considera en pacientes cuyo tumor es resistente a los agonistas de la dopamina o en pacientes que no toleran el tratamiento médico. La reducción de dosis del agonista de dopamina después de la cirugía para la reducción de volumen puede ser beneficiosa.
Sólo está indicada la radioterapia en pacientes con enfermedad progresiva que no responden a otras formas de tratamiento. La irradiación suele inducir el desarrollo de hipopituitarismo varios años después del tratamiento. En estos pacientes, están indicados el control de la función endocrina y estudios de diagnóstico por la imagen de la silla turca 1 vez año durante toda la vida.
Tratamiento de pacientes embarazadas
Las mujeres adultas deben suspender los agonistas de la dopamina (cabergolina o bromocriptina) en el momento en que obtienen una prueba de embarazo positiva porque ya no se requiere la reducción de los niveles de prolactina y el riesgo de crecimiento tumoral clínicamente significativo es escaso. La interrupción de la medicación permite que los niveles de prolactina aumenten naturalmente durante el embarazo. Sin embargo, si el tumor es invasor o si limita con el quiasma óptico, puede ser prudente continuar la terapia con agonistas de la dopamina durante todo el embarazo. Durante el embarazo, aproximadamente el 30% de los macroadenomas aumentan de tamaño; además, el tejido hipofisario normal se expande. Si los pacientes tienen evidencia clínica de expansión tumoral (dolores de cabeza y/o pérdida del campo visual) y la ampliación se confirma mediante resonancia magnética, entonces probablemente debería reiniciarse la terapia agonista de la dopamina. Aunque las directrices anteriores recomendaban el uso de bromocriptina, las directrices de consenso más recientes de la Pituitary Society (Sociedad de patología hipofisaria) (1) abogan por el uso de cabergolina, sobre todo si se utilizó antes del embarazo; no existen pruebas de resultados adversos para el feto o la madre.
Referencia del tratamiento
1. Petersenn S, Fleseriu M, Casanueva FF, et al. Diagnosis and management of prolactin-secreting pituitary adenomas: a Pituitary Society international Consensus Statement [published correction appears in Nat Rev Endocrinol. 2024 Jan;20(1):62. doi: 10.1038/s41574-023-00916-2]. Nat Rev Endocrinol. 2023;19(12):722-740. doi:10.1038/s41574-023-00886-5
Conceptos clave
La galactorrea es el signo más frecuente del prolactinoma.
La causa más común de galactorrea es un adenoma hipofisario, pero muchos medicamentos y trastornos endocrinos, hipotalámicos u otros pueden ser responsables.
Medir los niveles de prolactina y hacer imágenes del sistema nervioso central para detectar un tumor causante.
Para los microprolactinomas, dar un agonista de la dopamina si ciertos síntomas molestos están presentes.
Para los macroadenomas, dar un agonista de la dopamina y considerar la ablación quirúrgica o a veces radioterapia cuando los fármacos no logran los objetivos del tratamiento.
