Las neuronas generan y propagan potenciales de acción a lo largo de sus axones, y a continuación transmiten la señal correspondiente a través de una sinapsis mediante el neurotransmisor liberado, que desencadena una reacción en otra neurona o en una célula efectora (p. ej., células musculares, la mayoría de las células exocrinas y endocrinas). Los neurotransmisores permiten que las neuronas se comuniquen entre sí. Los neurotransmisores que son liberados por una neurona presináptica se unen a receptores en una neurona postsináptica. La señal puede estimular o inhibir a la célula receptora, dependiendo del neurotransmisor y el receptor involucrados. Los medicamentos y los trastornos médicos pueden afectar la comunicación entre las neuronas mediante la modulación de varios componentes del proceso de neurotransmisión, como
La producción, liberación, recaptación y degradación de neurotransmisores
El número y la función de los receptores de neurotransmisores postsinápticos
A veces, las señales entre las neuronas se producen en la dirección inversa (llamada neurotransmisión retrógrada). En tales casos, las dendritas (ramificaciones receptoras de una neurona) de las neuronas postsinápticas liberan neurotransmisores que afectan a los receptores de las neuronas presinápticas. La transmisión retrógrada puede inhibir la liberación de neurotransmisores adicionales en las neuronas presinápticas y ayudar a controlar el nivel de actividad y la comunicación entre las neuronas.
Las interconexiones del sistema nervioso central (SNC) son complejas. Un impulso de una neurona a otra puede pasar del
Axón al cuerpo celular
Axón a la dendrita
Cuerpo celular al cuerpo celular
Dendrita a dendrita
Una neurona puede recibir simultáneamente muchos impulsos (excitadores e inhibidores) desde otras neuronas e integrar impulsos simultáneos en distintos patrones de descarga.
Propagación
La propagación de un potencial de acción a lo largo de un axón es eléctrica y está causada por el intercambio de iones de sodio y potasio a través de la membrana axónica. Una neurona particular genera el mismo potencial de acción después de cada estimulo y lo transmite a una velocidad fija a lo largo del axón. La velocidad depende del diámetro del axón y el grado de mielinización, variando de 1 a 4 m/s en las fibras amielínicas pequeñas hasta 75 m/s en las grandes fibras mielínicas. La velocidad de propagación es más alta en las fibras mielínicas porque la cubierta de mielina tiene brechas regulares (nódulos de Ranvier) donde el axón queda expuesto. El impulso eléctrico pasa de un nódulo al siguiente, saltándose el segmento mielínico del axón. Por lo tanto, los trastornos que alteran la cubierta de mielina (p. ej., esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barré) interfieren con la propagación de los impulsos y causan diversos síntomas neurológicos.
Transmisión
La transmisión de los impulsos es química, causada por la liberación de neurotransmisores específicos desde la terminación nerviosa. Los neurotransmisores difunden a través de la hendidura sináptica y se unen brevemente a receptores específicos en la neurona adyacente o la célula efectora. En función del receptor, la respuesta puede ser excitadora o inhibidora.
Por lo general, las neuronas no se tocan entre sí; en cambio, se comunican a través de la transmisión de neurotransmisores mediante las sinapsis. Hay un tipo de sinapsis, la eléctrica, en la que no participan neurotransmisores; los canales iónicos conectan directamente el citoplasma de las neuronas presinápticas y postsinápticas. Este tipo de transmisión es la más rápida.
Los neurotransmisores, sintetizados en el cuerpo de la célula nerviosa, se almacenan en vesículas en la terminación nerviosa (véase la figura Neurotransmisión). La cantidad contenida en una vesícula (habitualmente, varios miles de moléculas) es un cuanto. Un potencial de acción de membrana que llega a la terminación abre los canales de calcio del axón; el influjo de calcio libera moléculas de neurotransmisor desde muchas vesículas al fusionar las membranas de la vesícula con la membrana de la terminación nerviosa. La fusión de la membrana genera una apertura a través de la cual las moléculas son expulsadas en la hendidura sináptica a través de la exocitosis.
Señales excitadoras e inhibidoras
La reacción desencadenada por la liberación del neurotransmisor puede excitar (activar) la neurona postsináptica o inhibir (bloquear) la actividad de la neurona postsináptica. Las neuronas postsinápticas reciben múltiples señales neurotransmisoras y eléctricas y finalmente suman todas las entradas. Si se reciben más señales estimulantes, la neurona se dispara; si la suma de las señales es inhibitoria, la neurona no se dispara y no influye en la actividad de otras neuronas. Esta suma de respuestas se llama sumatoria.
Otras formas de sumación incluyen
Suma espacial: se suman múltiples impulsos recibidos en diferentes ubicaciones de la neurona
Sumatoria temporal: los impulsos recibidos en un corto período de tiempo se suman
Para que una neurona genere una señal y se dispare, debe alcanzar un potencial umbral. Un potencial umbral se produce por un aumento neto en la entrada de sodio en la célula durante el intercambio de iones de sodio y potasio. Cuando suficiente sodio ingresa a la célula, se alcanza el umbral y se dispara un potencial de acción.
Neurotransmisión
Los potenciales de acción abren los canales axónicos de calcio (Ca) (no representados). El Ca++ activa la liberación de neurotransmisores (NT) desde las vesículas donde están almacenados. Las moléculas del NT llenan la hendidura sináptica. Algunas se unen a los receptores postsinápticos e inician una respuesta. Las otras son bombeadas de nuevo hacia el axón para su almacenamiento o su difusión hacia los tejidos vecinos. |
Un rasgo característico es la independencia entre la cantidad de neurotransmisor presente en la terminación y la actividad nerviosa, y su contenido se mantiene relativamente constante aunque se modifique la captación de los precursores de estas sustancias o el funcionamiento de las enzimas que intervienen en su síntesis o su destrucción.
La interacción del neurotransmisor con el receptor debe interrumpirse pronto para finalizar la acción del neurotransmisor o para permitir la activación rápida y repetida de los receptores. Después de que los neurotransmisores hayan interactuado con los receptores
Pueden bombearse rápidamente a las terminaciones nerviosas presinápticas (recaptación) para su reciclado o destrucción.
Pueden ser descompuestos por enzimas cerca de los receptores.
Pueden difundir hacia la zona adyacente y ser eliminados.
Los neurotransmisores captados por las terminaciones nerviosas son reempaquetados en gránulos o vesículas en el axón terminal para proceder a su reutilización.
El funcionamiento anormal de estos procesos puede producir una enfermedad clínica. Por ejemplo, se postula que la pérdida de memoria en la enfermedad de Alzheimer implica la insuficiencia del neurotransmisor acetilcolina en las sinapsis, que media la creación de nuevos recuerdos. Ciertos medicamentos (p. ej., donepezilo, galantamina, rivastigmina) bloquean la enzima acetilcolinesterasa (que degrada la acetilcolina) y, por lo tanto, aumentan la cantidad de acetilcolina en la sinapsis. Como resultado, la función de la memoria puede mejorar.
Algunos tipos de neuronas individuales pueden liberar dos o más neurotransmisores diferentes (llamada cotransmisión), por ejemplo, acetilcolina y glutamato. Los neurotransmisores múltiples pueden actuar en una sola neurona postsináptica o afectar múltiples neuronas postsinápticas. La cotransmisión permite una comunicación intrincada entre las neuronas.
Los neurotransmisores también pueden facilitar más cambios a largo plazo que implican vías adicionales, como cambios en la actividad de genes y proteínas.
Receptores
Los receptores para los neurotransmisores consisten en complejos proteicos que atraviesan la membrana celular. Su naturaleza determina si una sustancia concreta es excitadora o inhibidora. Los receptores que son estimulados continuamente por neurotransmisores o fármacos quedan desensibilizados (regulados en menos); si no son activados por su neurotransmisor o están bloqueados de forma crónica por fármacos, se vuelven hipersensibles (regulados en más). La regulación en menos o en más de los receptores influye fuertemente en el desarrollo de tolerancia y dependencia física. Correlaciones clínicas de este concepto:
En el trasplante de órganos o tejidos, la denervación priva a los receptores de su neurotransmisor; como resultado, los órganos trasplantados pueden volverse demasiado sensibles a la estimulación nerviosa.
En medicina de las adicciones, los síntomas de abstinencia pueden explicarse al menos en parte por un fenómeno de rebote debido a la modificación de la afinidad de los receptores o de su densidad.
La mayoría de los neurotransmisores interactúan básicamente con los receptores postsinápticos, pero algunos receptores se localizan en las neuronas presinápticas, lo que proporciona un control delicado sobre la liberación del neurotransmisor.
Hay 2 familias de receptores: ionotrópicos y metabotrópicos. Los receptores ionotrópicos (p. ej., N-metil-d-glutamato, cinasa-quiscualato, colinérgicos nicotínicos, de glicina y de ácido gamma-aminobutírico [GABA]), consisten en canales iónicos que se abren cuando se les une el neurotransmisor y producen una respuesta muy rápida. En los receptores metabotrópicos (p. ej., receptores serotoninérgicos, alfa- y beta-adrenérgicos y dopaminérgicos), los neurotransmisores interactúan con proteínas G y activan a otra molécula (un segundo mensajero, como el cAMP) que cataliza una cadena de acontecimientos a través de la fosforilación proteica, la movilización del calcio o ambas; los cambios celulares mediados por segundos mensajeros son más lentos y permiten una regulación más fina de la respuesta rápida de los neurotransmisores ionotrópicos. Es mucho mayor el número de neurotransmisores que activan receptores específicos que segundos mensajeros.
Neurotransmisores y receptores principales
Un mínimo de 100 sustancias puede actuar como neurotransmisores; unas 18 tienen una gran importancia. Varias adoptan formas un poco diferentes. Los neurotransmisores se pueden agrupar en diferentes clases, como
Moléculas pequeñas (p. ej., glutamato, aspartato, ácido gamma-aminobutírico, glicina, adenosina, acetilcolina, serotonina, histamina, noradrenalina)
Neuropéptidos (p. ej., endorfinas)
Moléculas gaseosas (p. ej., óxido nítrico, monóxido de carbono)
Endocannabinoides
Glutamato y aspartato
Los aminoácidos glutamato y aspartato son los principales neurotransmisores excitadores del sistema nervioso central y pueden contribuir a la tolerancia a la terapia con opioides y mediar la hiperalgesia. Están presentes en la corteza, el cerebelo y la médula espinal. En las neuronas, la síntesis de óxido nítrico (NO) aumenta en respuesta al glutamato. El exceso de glutamato puede ser tóxico y aumentar el calcio intracelular, los radicales libres y la actividad de proteinasa.
Los receptores de glutamato (estimulados por el glutamato y menos fuertemente por el aspartato) se clasifican como receptores NMDA (N-metil-d-aspartato) y receptores no NMDA. La fenciclidina (PCP, también conocida como polvo de ángel) y la memantina (utilizada para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer) se unen a receptores de NMDA.
Ácido gamma-aminobutírico
El ácido gamma-aminobutírico (GABA), un aminoácido derivado del glutamato, es el principal neurotransmisor inhibidor del encéfalo. Después de la interacción con sus receptores, el GABA es bombeado activamente a las terminaciones nerviosas y es metabolizado. La glicina, parecida al GABA en su acción, está presente sobre todo en las interneuronas (células de Renshaw) de la médula espinal y en los circuitos que relajan los músculos antagonistas.
Los receptores de GABA se clasifican como GABAA (activador de los canales del cloruro) y GABAB (potenciador de la formación de cAMP). Los receptores de tipo GABAA son el punto de acción para diversos fármacos neuroactivos, que incluyen las benzodiazepinas, los barbitúricos, la picrotoxina y el muscimol. El alcohol también se une a los receptores GABA-A. Los receptores de tipo GABA-B son activados por el baclofeno, utilizado para el tratamiento de los espasmos musculares (p. ej., en la esclerosis múltiple).
Serotonina
La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) se sintetiza en los núcleos del rafe y las neuronas de la protuberancia y el tronco encefálico superior, y se sintetiza a partir del triptófano. Las concentraciones de serotonina están controladas por la captación de triptófano y la monoaminooxidasa (MAO) intraneuronal, que degrada la serotonina. Finalmente, la serotonina es excretada en la orina como el ácido 5-hidroxiindolacético o 5-HIAA.
Los receptores serotoninérgicos (5-HT), de los que hay un mínimo de 15 subtipos, se dividen en 5-HT1 (con 4 subtipos), 5-HT2 y 5-HT3. Sus agonistas selectivos (p. ej., sumatriptán) pueden interrumpir las migrañas. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) también se pueden utilizar para tratar varios trastornos de salud mental (p. ej., depresión, ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático).
Acetilcolina
La acetilcolina es el principal neurotransmisor de las neuronas bulboespinales, las fibras preganglionares autónomas, las fibras colinérgicas (parasimpáticas) posganglionares y muchas neuronas del sistema nervioso central (p. ej., ganglios basales, corteza motora). Es sintetizada a partir de la colina y la acetilcoenzima A por la colina acetiltransferasa, y su acción es concluida rápidamente por la acetilcolinesterasa. Las concentraciones de acetilcolina están reguladas por la colina acetiltransferasa y por la captación de colina. Las concentraciones del neurotransmisor están disminuidas en la enfermedad de Alzheimer.
Los receptores colinérgicos se clasifican como nicotínicos N1 (en la médula suprarrenal y los ganglios autónomos) o N2 (en el músculo esquelético) o muscarínicos M1 a M5 (ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central). Los de tipo M1 se encuentran en el sistema nervioso autónomo, el estriado, la corteza y el hipocampo; los de tipo M2 se encuentran en el sistema nervioso autónomo, el corazón, el músculo liso intestinal, el tronco del encéfalo y el cerebelo.
Dopamina
La dopamina interactúa con los receptores de algunas fibras nerviosas periféricas y de muchas neuronas centrales (p. ej., en la sustancia nigra, el mesencéfalo, el área tegmental ventral y el hipotálamo). La dopamina se sintetiza a partir del aminoácido tirosina. Después de su liberación e interacción con los receptores, la dopamina experimenta un bombeo activo (recaptación) en la terminación nerviosa. La tirosina hidroxilasa y la MAO (que degrada la dopamina) regulan las concentraciones de dopamina en las terminaciones nerviosas.
Los receptores dopaminérgicos se dividen en D1 a D5. Los receptores D3 y D4 desempeñan un papel en el control del pensamiento (limitando los síntomas negativos de la esquizofrenia); la activación de los receptores D2 controla el sistema extrapiramidal. Sin embargo, la afinidad por el receptor no predice la respuesta funcional (actividad intrínseca). Por ejemplo, el ropinirol, que tiene alta afinidad por el receptor D3, presenta una actividad intrínseca a través de la activación de los receptores D2.
Noradrenalina
La noradrenalina es el neurotransmisor de la mayoría de las fibras posganglionares y de muchas neuronas centrales (p. ej., en el locus coeruleus y el hipotálamo). Su precursor, la tirosina, es convertido a dopamina, que es hidroxilada por la dopamina beta-hidroxilasa a noradrenalina. Después de la liberación y la interacción con los receptores, parte de la noradrenalina se degrada mediante la catecol O-metiltransferasa (COMT) y el resto es captado activamente en la terminación nerviosa, donde es degradado por la MAO. La tirosina hidroxilasa, la dopamina beta-hidroxilasa y la MAO regulan las concentraciones intraneuronales de nordrenalina.
Los receptores adrenérgicos son clasificados como alfa-1 (postsinápticos en el sistema simpático), alfa-2 (presinápticos en el sistema simpático y postsinápticos en el encéfalo), beta-1 (en el corazón) o beta-2 (en otras estructuras con inervación simpática).
Endorfinas y encefalinas
Las endorfinas y las encefalinas son opiáceos.
Las endorfinas son polipéptidos grandes que activan muchas neuronas centrales (p. ej., en el hipotálamo, la amígdala, el tálamos y el locus coeruleus). El cuerpo celular contiene un polipéptido grande denominado proopiomelanocortina, precursor de las alfa-endorfinas, las beta-endorfinas y las gamma-endorfinas. La pro-opiomelanocortina es transportada en forma descendente por el axón y escindido en fragmentos; uno es la beta-endorfina, que está presente en las neuronas que se proyectan hacia la sustancia gris periacueductal, las estructuras límbicas y las principales neuronas que contienen catecolaminas en el encéfalo. Después de la liberación y la interacción con los receptores, la beta-endorfina es hidrolizada por las peptidasas.
Las encefalinas incluyen la met-encefalina y la leu-encefalina, que son polipéptidos pequeños presentes en muchas neuronas centrales (p. ej., en el globo pálido, el tálamo, el caudado y la sustancia gris central). Su precursor, la proencefalina, se forma en el cuerpo celular, luego es degradada por peptidasas en los péptidos activos. Estas sustancias se localizan en la médula espinal, donde modulan las señales para el dolor.
Los neurotransmisores de las señales para el dolor en el asta posterior de la médula espinal son el glutamato y la sustancia P. Las encefalinas reducen la cantidad de neurotransmisor liberado e hiperpolarizan (vuelven más negativa) la membrana postsináptica, lo que disminuye la generación de potenciales de acción y la percepción del dolor a nivel del giro poscentral. Después de la liberación, las encefalinas se hidrolizan en péptidos y aminoácidos inactivos más pequeños. Su inactivación rápida priva a estas sustancias de cualquier utilidad clínica. En su lugar, como analgésicos se emplean moléculas más estables (p. ej., morfina).
Los receptores para endorfina-encefalina (opiáceos) se dividen en mu-1 y mu-2 (que influyen sobre la integración sensitivomotora y la analgesia), delta-1 y delta-2 (que afectan la integración motora, la función cognitiva y la analgesia) y kappa-1, kappa-2 y kappa-3 (que afectan la regulación del equilibrio hidroelectrolítico, la analgesia y el consumo de comida). Los datos más recientes sugieren la presencia de muchos más subtipos de receptores, con sus consecuencias farmacológicas correspondientes.
Otros neurotransmisores
Las dinorfinas son un grupo de 7 péptidos con secuencias similares de aminoácidos. Al contrario de las encefalinas, son opiáceos.
La sustancia P peptídica modula la respuesta neural al dolor y el estado de ánimo que ocurre en neuronas centrales (habénula, sustancia negra, ganglios basales, bulbo raquídeo e hipotálamo). También está altamente concentrada en los ganglios de la raíz dorsal. Su liberación es desencadenada por estímulos dolorosos intensos. La sustancia P también modula las náuseas y el vómito a través de la activación de los receptores NK1A que se localizan en el tronco encefálico.
El óxido nítrico (NO), un gas inestable que interviene en múltiples procesos neuronales, es generado a partir de la arginina por la NO sintetasa. Los neurotransmisores que aumentan el calcio intracelular (p. ej., sustancia P, glutamato, acetilcolina) estimulan la síntesis de NO en las neuronas que expresan NO sintetasa. El NO puede ser un mensajero intracelular y se postula que modula ciertas respuestas presinápticas y postsinápticas al difundir de una célula a otra. Puede potenciar la neurotoxicidad del glutamato (mediada por receptores NMDA) (p. ej., en la enfermedad de Parkinson, el accidente cerebrovascular o la enfermedad de Alzheimer). El NO afecta a otros neurotransmisores (p. ej., GABA y acetilcolina) al influir sobre la entrada de calcio en las células para aumentar la liberación de otros neurotransmisores.
Otros neurotransmisores gaseosos adicionales incluyen monóxido de carbono (CO) y sulfuro de hidrógeno (H2S). Estos transmisores se producen en las células de todo el cuerpo (incluido el cerebro). El CO endógeno se genera a partir del metabolismo del hemo y puede participar en procesos que implican la generación de fiebre, la inflamación, la supervivencia celular y el control de la dilatación de los vasos sanguíneos. Varias enzimas están involucradas en la producción de H2S, que se cree que es necesaria para que el cerebro forme y retenga recuerdos.
Las sustancias cuyo rol está peor determinado en la neurotransmisión incluyen las siguientes: histamina, vasopresina, péptido intestinal vasoactivo, carnosina, bradicinina, colecistocinina, bombesina, somatostatina, factor liberador de corticotrofina, neurotensina y posiblemente adenosina.
Los endocannabinoides son neurotransmisores endógenos a base de lípidos que modulan la función cerebral, endocrina y del sistema inmunitario.
Trastornos asociados a defectos de la neurotransmisión
Los trastornos o sustancias que alteran la producción, la liberación, la recepción, la degradación o la recaptación de los neurotransmisores o que modifican el número y la afinidad de los receptores pueden producir síntomas neurológicos o psiquiátricos y causar enfermedad (véase tabla Ejemplos de trastornos asociados a defectos de la neurotransmisión). Los fármacos que modifican la neurotransmisión pueden aliviar muchos de estos trastornos (p. ej., enfermedad de Parkinson, depresión).
Ejemplos de trastornos asociados a defectos de la neurotransmisión
Trastorno | Fisiopatología | Tratamiento |
|---|---|---|
Desequilibrio de los neurotransmisores | ||
Depósitos extracelulares de beta-amiloide, ovillos neurofibrilares intracelulares y placas seniles, sobre todo en el sistema límbico (p. ej., el hipocampo), en el área de asociación de la corteza y en las neuronas que sintetizan y utilizan acetilcolina (p. ej., en el núcleo basal de Meynert y sus amplias proyecciones hacia la corteza) | Los inhibidores de la colinesterasa (donepezilo, rivastigmina, galantamina) retardan la degradación sináptica de la acetilcolina y, por lo tanto, mejoran levemente la función y la memoria. La memantina, un antagonista del receptor de NMDA, puede retardar la progresión de la enfermedad y aumentar la autonomía. Los tratamientos futuros pueden incluir fármacos que aumentan los niveles de H2S en el cerebro y por lo tanto mejoran la memoria a corto plazo o afectan los niveles de NO en el cerebro y en consecuencia mejoran la memoria a largo plazo. | |
Pueden expresar una reducción en la actividad del GABA, tal vez debida a un desequilirio de sus inhibidores endógenos, los estimuladores del receptor También puede involucrar desequilibrios en las respuestas de noradrenalina y de 5-HT | Las benzodiazepinas aumentan la probabilidad de apertura de los canales de cloruro modulados por el GABA a través de la activación de los receptores GABA-A. Los ISRS son los fármacos de elección para el tratamiento a largo plazo porquepuede desarrollarse tolerancia a las benzodiazepinas. | |
Posible hiperserotoninemia que se presenta en el 30–50% de los individuos autistas, sin evidencia de alteraciones centrales de la 5-HT | Pueden ser de ayuda los ISRS y la risperidona. | |
Lesión (p. ej., traumatismos, hipoxia, convulsiones prolongadas) que estimula la liberación excesiva de neurotransmisores excitadores (p. ej., glutamato) y la acumulación de calcio intracelular, que contribuyen a la muerte neuronal | En los modelos experimentales de isquemia y lesión, los bloqueantes de los canales de calcio, la glicina y los antagonistas más antiguos de los receptores de NMDA (p. ej., dextrometorfano, ketamina) pueden reducir la extensión de la pérdida neuronal, pero estos fármacos no son eficaces en las personas. | |
Alteraciones complejas de la transmisión colinérgica, catecolaminérgica (noradrenérgica, dopaminérgica) y serotoninérgica (5-HT) Posible participación de otras hormonas y neuropéptidos (p. ej., sustancia P, dopamina, acetilcolina, GABA) | Los antidepresivos regulan en menos los receptores indirecta o directamente al inhibir la recaptación de 5-HT (como en el caso de los ISRS) y de noradrenalina o dopamina al bloquear la MAO. El bloqueo de los receptores 5-HT2A/2C (un tipo de receptor 5-HT abundante en el área prefrontal) puede aumentar la eficacia de los ISRS (p. ej., trazodona). | |
Las convulsiones que consisten en las descargas súbitas sincrónicas de alta frecuencia por parte de grupos neuronales localizados en determinadas zonas cerebrales, quizá ocasionadas por un aumento de la actividad del glutamato o un descenso de la actividad del GABA | La fenitoína, la lamotrigina, la carbamacepina, el valproato, el topiramato y algunos otros anticonvulsivos (p. ej., zonisamida, oxcarbacepina) estabilizan los canales del sodio dependientes del voltaje. La etoxusimida y la gabapentina disminuyen algunas corrientes del calcio. La fenitoína también reduce la liberación excesiva de los neurotransmisores. La lamotrigina puede reducir las concentraciones de glutamato y de aspartato. El fenobarbital y las benzodiazepinas aumentan la activación del GABA al afectar el complejo receptor de GABA-A–canal de cloruro. La tiagabina bloquea la captación glial de GABA. El valproato aumenta las concentraciones de GABA. El topiramato aumenta la actividad del GABA. | |
Enfermedad de Huntington (corea) | Daño neuronal importante en la corteza y el estriado debido a una expansión de poliglutamina (codificada por la repetición CAG), ocasionada por un gen anormal en el cromosoma 4 (el gen anormal produce un exceso de la proteina huntingtina, que puede combinarse con moléculas que inducen una estimulación excesiva de las células por neurotransmisores aminoácidos excitadores como el glutamato) | No existe ningún tratamiento específico, pero los fármacos que bloquean los receptores de NMDA pueden bloquear los efectos tóxicos del exceso de glutamato. Los gabamiméticos son ineficaces. |
Aumento de las concentraciones de noradrenalina y de dopamina, reducción de las concentraciones de 5-HT y neurotransmisión normal de glutamato | El litio es el fármaco tradicional de elección. Reduce la liberación de noradrenalina y aumenta la síntesis de 5-HT. El valproato y la lamotrigina son beneficiosos, posiblemente al normalizar la transmisión del glutamato. El topiramato bloquea los canales de sodio voltaje-dependientes, aumenta la actividad de GABA en algunos subtipos del receptor GABA-A, antagoniza el subtipo de AMPA/cainato del receptor de glutamato e inhibe la enzima anhidrasa carbónica, sobre todo las isoenzimas II y IV. Se cree que la gabapentina se une a la subunidad alfa-2-delta (1 y 2) del canal de calcio voltaje-dependiente en el sistema nervioso central. La carbamacepina y la oxcarbacepina estabilizan los canales de sodio voltaje-dependientes. | |
Bloqueo de los receptores dopaminérgicos (D2) por fármacos (p. ej., agentes antipsicóticos, metilfenidato) o por la retirada repentina de un agonista dopaminérgico, lo que conduce a rigidez muscular, fiebre, cambios del sensorio e inestabilidad neurovegetativa | El tratamiento con un agonista D2 (p. ej., bromocriptina) revierte la neurotransmisión alterada. También se utilizan otros fármacos según la necesidad (p. ej., el dantroleno, un bloqueante muscular directo, para bloquear los espasmos musculares). | |
Lesión tisular, que produce la liberación de sustancia P y glutamato en el asta posterior de la médula espinal y la liberación de otras macromoléculas que median las señales del dolor, como el CGRP (que puede dilatar los vasos sanguíneos craneales y provocar dolor migrañoso) y la neurocinina A y la bradicinina, que se localizan primariamente en las láminas II y IV de la médula espinal Una mayor modulación de estas señales por las endorfinas (en la médula espinal) y por la 5-HT y la noradrenalina (en las vías descendentes que se originan en el encéfalo) | Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos inhiben la síntesis de prostaglandinas selectivamente (con inhibidores de la COX-2, p. ej., celecoxib, parecoxib) o no selectivamente (con inhibidores de la COX-1 y la COX-2, p. ej., ibuprofeno, naproxeno) y reducen la formación de los impulsos del dolor. Los analgésicos opiáceos (p. ej., morfina) activan los receptores de endorfinas-encefalinas (mu, delta y kappa) y reducen la transmisión de los impulsos del dolor. Los nuevos tratamientos que pueden bloquear los receptores de CGRP pueden tratar el dolor en el sistema nervioso. Estos tratamientos alteran la señalización de CGRP y por lo tanto alivian el dolor durante las migrañas; pueden ser considerados para el tratamiento del dolor facial, las neuropatías diabéticas y el dolor después de los tratamientos para el cáncer. | |
Inhibición del sistema dopaminérgico por un bloqueo de los receptores dopaminérgicos por los antipsicóticos | Los anticolinérgicos disminuyen la actividad de la acetilcolina y restablecen el equilibrio entre los sistemas colinérgico y dopaminérgico. | |
Desaparición de las neuronas dopaminérgicas pertenecientes a la porción compacta de la sustancia nigra y de otras zonas, con reducción de las concentraciones de dopamina y metencefalina, que altera el equilibrio de la dopamina y la acetilcolina y produce hiperactividad estriatal de la acetilcolina | La levodopa llega a la hendidura sináptica, es captada por el axón a través de las neuronas presinápticas de la sustancia negra y descarboxilada a dopamina, que es secretada en la hendidura sináptica para activar los receptores dopaminérgicos dendríticos. La amantadina aumenta la liberación presináptica de dopamina; los agonistas dopaminérgicos estimulan los receptores dopaminérgicos, aunque la bromocriptina, el pramipexol y el ropinirol se unen sólo a los subtipos de receptores D2, D3y D4 de la dopamina. Los agentes anticolinérgicos reducen la actividad del sistema colinérgico y restablecen el equilibrio entre dopamina y acetilcolina. Los inhibidores de la MAO-B impiden la recaptación de dopamina, lo que eleva sus concentraciones. La selegilina, un inhibidor de la MAO-B, prolonga la respuesta a levodopa y permite disminuir la dosis de carbidopa/levodopa. Los inhibidores de la catecol O-metiltransferasa (COMT) inhiben también la degradación de la dopamina. | |
Aumento de la liberación presináptica de dopamina, de su síntesis, de la sensibilidad o de la densidad de los receptores postsinápticos de la dopamina o una combinación de estos aspectos | Los antipsicóticos bloquean los receptores de dopamina y reducen la hiperactividad dopaminérgica a su nivel normal. El haloperidol bloquea preferentemente los receptores D2y D3 (alta afinidad) y D4 (baja afinidad) en las áreas mesocorticales. La clozapina tiene alta afinidad por la unión a los receptores D4 y 5-HT2, lo que sugiere la participación del sistema 5-HT en la patogenia de la esquizofrenia y su respuesta al tratamiento. La clozapina crea un riesgo importante de leucopenia. La olanzapina y la risperidona, semejantes al haloperidol, también poseen una afinidad alta por los receptores 5-HT2 y D2. | |
Hipersensibildiad de los receptores dopaminérgicos debida a su bloqueo crónico por antipsicóticos | El descenso de la dosis de los antipsicóticos puede reducir la hipersensibildiad de los receptores dopaminérgicos; sin embargo, en algunos casos, los cambios pueden ser irreversibles. | |
Neurotransmisores normales bloqueados o destruidos por el sistema inmunitario | ||
Refleja la inactivación de los receptores de acetilcolina y cambios histoquímicos postsinápticos en la unión neuromuscular debidos a reacciones autoinmunitarias | Los anticolinesterásicos inhiben la acetilcolinesterasa, aumentan las concentraciones de acetilcolina en la unión y estimulan los receptores restantes, lo que incrementa la actividad muscular. | |
Reducción de la captación neuronal de neurotransmisores | ||
Destrucción de las neuronas motoras superiores e inferiores, posiblemente causada en parte por la neurotoxicidad del glutamato | El riluzole, que inhibe la transmisión del glutamato, prolonga un poco la supervivencia. | |
Neurotransmisores normales pero defectos en los canales iónicos | ||
Ataxias episódicas | Canales anormales de potasio dependientes del voltaje, que producen ondulaciones distales e incoordinación (mioquimias) | El tratamiento con acetazolamida es eficaz en algunos tipos de ataxia episódica. |
Parálisis periódica hiperpotasémica | Menor inactivación del canal de sodio | Puede ponerse fin a los ataques graves con gluconato de calcio, glucosa e insulina. |
Parálisis periódica hiperpotasémica | Canales anormales de calcio dependientes del voltaje | Puede ponerse fin a los ataques agudos con sales de potasio. La acetazolamida es eficaz para prevenirlos. |
Anticuerpos que disminuyen la liberación presináptica de acetilcolina | Pueden ser útiles los corticosteroides, la 3,4-diaminopiridina (DAP), la guanidina, la IVIG y la plasmaféresis. | |
Paramiotonía congénita | Canales anormales del sodio dependientes del voltaje, que producen miotonía inducida por frío y debilidad episódica | Pueden ser útiles la mexiletina (un bloqueante de los canales del sodio) y la acetazolamida (un inhibidor de la anhidrasa carbónica). |
Encefalitis de Rassmussen | Producción posviral de anticuerpos contra los receptores de glutamato, que afecta los canales con compuerta de glutamato Forma más característica de epilepsia parcial continua | Los corticosteroides y los antivirales suelen resultar ineficaces. La hemiesferectomía funcional (p. ej., sección del cuerpo calloso) puede controlar las crisis si no ocurre la remisión espontánea. |
Enfermedad del sobresalto (hiperekplexia, síndrome del niño rígido) | Mutación en el gen para la subunidad alfa-1 del canal con compuerta de glicina Se caracteriza por rigidez, mioclonías nocturnas y un reflejo exagerado de sobresalto, con hiperreflexia y caídas | El clonacepam o algunos otros anticonvulsivos (p. ej., fenitoína, fenobarbital, diazepam, valproato) pueden conducir a la mejoría. |
Intoxicación | ||
Inhibición de la liberación de acetilcolina desde las neuronas motoras por la toxina de Clostridium botulinum | No existe ningún tratamiento específico. Se emplean cantidades pequeñas de la toxina para tratar algunas distonías, la espasticidad, el dolor neuropático y las migrañas o, desde el punto de vista estético, para reducir las arrugas de la piel. | |
Amanita muscaria: contiene ácido iboténico (que tiene efectos semejantes a los del glutamato) y un metabolito similar al muscimol (que tiene efectos semejantes a los del GABA) Especies de Inocybe y de Clitocybe: estimulación de los receptores muscarínicos por la muscarina y otros compuestos afines | El tratamiento es sintomático porque ningún fármaco revierte los efectos sobre la neurotransmisión. La atropina ayuda a revertir las manifestaciones muscarínicas. | |
Inhibición irreversible de la acetilcolinesterasa y aumento pronunciado de las concentraciones de acetilcolina en la hendidura sináptica | La pralidoxima elimina la toxina de la acetilcolinesterasa y ayuda a revertir las manifestaciones nicotínicas y muscarínicas. La atropina ayuda a revertir rápidamente los efectos muscarínicos. | |
Veneno de serpiente Bungarus multicinctus (víbora con bandas taiwanesa) | Bloqueo de los receptores de acetilcolina en la unión neuromuscular por la toxina alfa-Bungarus | El antídoto parece ser eficaz y se encuentra disponible. |
*El síndrome de Eaton-Lambert es un síndrome paraneoplásico mediado por anticuerpos que habitualmente se presenta en el cáncer de pulmón de células pequeñas. Puede presentarse antes de que se manifieste el tumor. | ||
CGRP = péptido relacionado con el gen de la calcitonina; CRF = factor liberador de corticotropina (ACTH); GABA = ácido γ-aminobutírico; H2S = sulfuro de hidrógeno; 5-HT = serotonina; IVIG = inmunoglobulina IV; MAO = monoaminooxidasa; MAO-B = MAO de tipo B; NMDA = N-metil-D-aspartato; NO = óxido nítrico; AINE = antiinflamatorios no esteroideos; PIP2 = fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato; ISRS = inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. | ||
