Le dépistage prénatal non invasif des troubles génétiques, contrairement aux tests invasifs, ne présente aucun risque de complications liées aux tests. Le dépistage non invasif maternel peut faciliter la décision des femmes de réaliser ou non des tests invasifs. Un dépistage non invasif maternel des anomalies chromosomiques du fœtus doit être proposé à toutes les femmes enceintes qui n'ont pas déjà décidé de subir une amniocentèse ou un prélèvement des villosités choriales. Cependant, même si un prélèvement des villosités choriales est effectué, le dépistage sérique maternel doit toujours être proposé pour rechercher les anomalies du tube neural du fœtus.
Les valeurs normales varient selon l'âge gestationnel. Des corrections en fonction du poids maternel, d'un diabète sucré, de la race, et d'autres facteurs peuvent être nécessaires. Le dépistage peut être effectué pendant
1er trimestre
2e trimestre
Les deux trimestres (appelés dépistage séquentiel ou intégré)
Chacune des 3 approches est acceptable. Le taux maternel d'alpha-fœtoprotéine doit être mesuré pendant le 2e trimestre afin de rechercher des anomalies du tube neural. L'American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) fournit des recommandations pour le dépistage des anomalies chromosomiques fœtales et un calendrier des tests prénataux pour les anomalies chromosomiques (voir ACOG: Prenatal Genetic Testing Chart).
Pièges à éviter
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Dépistage des grossesses multiples
Toutes les formes de dépistage des grossesses uniques ont disponibles pour les grossesses gémellaires. Pour les grossesses gémellaires, le dépistage par des méthodes traditionnelles (triples, quadruples) a une sensibilité et une spécificité plus faibles que dans les grossesses uniques. Les performances de dépistage par l'ADN acellulaire (Cell-free DNA, cfDNA) semblent être comparables dans les grossesses uniques et les grossesses gémellaires. La plupart des gémellités dichorioniques étant discordantes pour les anomalies chromosomiques, des tests diagnostiques sont nécessaires pour distinguer le jumeau affecté. Cependant, le dépistage des anomalies des chromosomes sexuels dans les grossesses gémellaires n'est habituellement pas disponible.
Aucun protocole de dépistage sérique ou par cfDNA (cell free DNA) n'est validé en cas de grossesse de triplets ou d'ordre supérieur.
Dépistage du 1er trimestre
Photo d'après Jeffrey S. Dungan, MD.
Un dépistage au premier trimestre doit être proposé à toutes les femmes enceintes. Elle permet d'obtenir des informations assez tôt pour qu'un diagnostic de certitude puisse être effectué grâce à un prélèvement des villosités choriales. Un avantage important du dépistage du 1er trimestre est que l'interruption de grossesse est plus sûre au cours du 1er plutôt que du 2e trimestre.
Une des méthodes de dépistage du syndrome de Down fœtal, de la trisomie 18 et de la trisomie 13 est l'analyse de l'ADN acellulaire (cfDNA [cell free DNA]) dans le plasma maternel, qui peut être effectuée dès 10 semaines de gestation. Les taux de détection utilisant cette technologie sont plus élevés que ceux des méthodes plus anciennes. Une méthode utilise appelée criblage d'analyte utilise de multiples marqueurs sériques maternels (alpha-fœtoprotéine, bêta-gonadotrophine chorionique humaine [bêta-hCG], œstriol, inhibine A) pour détecter les anomalies du tube neural, le syndrome de Down (et d'autres anomalies chromosomiques) et certaines autres pathologies congénitales. Le criblage d'analyte est effectué entre 15 et 20 semaines de gestation.
Recherche de l'acide nucléique viral fœtal acellulaire
Le test de l'ADN acellulaire (cfDNA [cell free DNA]) est un type de dépistage non invasif du fœtus qui peut identifier des anomalies chromosomiques fœtales lors de grossesses uniques en analysant les acides nucléiques fœtaux acellulaires circulants dans un prélèvement de sang maternel. Ce test peut être effectué dès 10 semaines de gestation et a remplacé le dépistage non invasif traditionnel des 1er et 2e trimestres dans de nombreux centres. Le dépistage par l'ADN acellulaire est plus précis que le dépistage par marqueurs sériques et ne dépend pas de l'âge gestationnel. Le cfDNA (cell free DNA) implique la collecte de cellules fœtales, mais il est considéré comme un test de dépistage, et non comme un test diagnostique fœtal définitif.
Les acides nucléiques fœtaux acellulaires, le plus souvent des fragments d'ADN, passent dans la circulation maternelle au cours de la dégradation normale des cellules trophoblastiques placentaires. La variation de la quantité de fragments provenant de chromosomes spécifiques prédit les anomalies chromosomiques fœtales avec une plus grande fiabilité que le dépistage combiné traditionnel des 1er et 2e trimestres utilisant des analytes sériques et l'échographie. De plus, les anomalies chromosomiques sexuelles (X, XXX, XYY et XXY) peuvent être identifiées dans les grossesses uniques, bien qu'avec une précision légèrement inférieure. Les premiers essais de validation ont signalé une sensibilité et une spécificité > 99% dans l'identification du syndrome de Down (trisomie 21) et de la trisomie 18 dans les grossesses à haut risque. La trisomie 13 peut également être détectée, bien que la sensibilité et la spécificité soient légèrement inférieures (1).
La recherche de l'ADN acellulaire (cfDNA [cell free DNA]) était par le passé recommandé uniquement chez les femmes présentant des facteurs de risque préexistants de trisomie fœtale. Cependant, il est à présent couramment utilisé chez les patientes à risque moyen et élevé. L'American College of Obstetricians and Gynecologists recommande de proposer un dépistage de l'ADN acellulaire à toutes les femmes enceintes (2). L'American College of Medical Genetics and Genomics a publié une directive basée sur des preuves prônant le dépistage de l'ADN acellulaire comme méthode préférée pour toutes les grossesses uniques et gémélaires (3).
Une méta-analyse de 117 études a montré que les performances du cfDNA (cell free DNA) dans le cas des aneuploïdies fréquentes était les suivantes (4):
Trisomie 21: sensibilité 99%; spécificité 100%
Trisomie 18: sensibilité 98%; spécificité 100%
Trisomie 13: sensibilité 91%; spécificité 100%
Les résultats anormaux des tests de cfDNA (cell free DNA) doivent être confirmés par un caryotype diagnostique traditionnel en utilisant des prélèvements fœtaux obtenus par des techniques invasives. Les résultats négatifs du dépistage par cfDNA (cell free DNA) a permis de réduire l'utilisation des tests invasifs en routine.
Traditionnellement, le dépistage combiné du premier trimestre comprend un dosage de
bêta-hCG sérique maternelle (totale ou libre)
La pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A)
Parfois, clarté nucale du fœtus (par échographie)
Le syndrome de Down (trisomie 21) fœtal est généralement associé à des niveaux élevés de bêta-hCG, à de faibles niveaux de PAPP-A et à une clarté nucale épaissie. Bien qu'une clarté nucale épaissie soit associée à une augmentation du risque de syndrome de Down fœtal, aucun seuil de clarté nucale n'est considéré comme un seuil diagnostic.
Dans une grande étude prospective impliquant des femmes de différents âges, la sensibilité globale de détection du syndrome de Down est d'environ 85%, avec un taux de faux positifs de 5% (5). La formation en échographie spécialisée et l'adhésion à un programme de contrôle qualité rigoureux des mesures de clarté nucale sont nécessaires pour atteindre ce niveau de précision de dépistage.
Références sur le dépistage du 1er trimestre
1. Badeau M, Lindsay C, Blais J, Nshimyumukiza L, et al. Genomics-based non-invasive prenatal testing for detection of fetal chromosomal aneuploidy in pregnant women. Cochrane Database Syst Rev 11:CD011767, 2017. doi: 10.1002/14651858.CD011767.pub2
2. Practice Bulletin No. 162: Prenatal Diagnostic Testing for Genetic Disorders. Obstet Gynecol. 2016;127(5):e108-e122. doi:10.1097/AOG.0000000000001405
3. Dungan JS, Klugman S, Darilek S, et al: Noninvasive prenatal screening (NIPS) for fetal chromosome abnormalities in a general-risk population: An evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) [published correction appears in Genet Med 2023 Aug;25(8):100874]. Genet Med 25(2):100336, 2023. doi:10.1016/j.gim.2022.11.004
4. Mackie FL, Hemming K, Allen S, et al: The accuracy of cell-free fetal DNA-based non-invasive prenatal testing in singleton pregnancies: a systematic review and bivariate meta-analysis. BJOG 124(1):32-46, 2017. doi:10.1111/1471-0528.14050
5. Malone FD, Canick JA, Ball RH, et al: First-trimester or second-trimester screening, or both, for Down's syndrome. N Engl J Med 353(19):2001-2011, 2005. doi:10.1056/NEJMoa043693
Dépistage du 2e trimestre
Le dépistage du 2e trimestre peut comprendre le cfDNA (cell free DNA) ou une approche par de multiples marqueurs de dépistage sériques.
Le dépistage des marqueurs sériques comprend
Quadruple dépistage (visant principalement la trisomie 21): les taux maternels de bêta-hCG, d'œstriol non conjugué, d'alpha-fœtoprotéine et parfois d'inhibine A peuvent être mesurés. Ce test peut être utilisé comme une alternative ou un complément au dépistage du premier trimestre des anomalies chromosomiques.
Dépistage des anomalies du tube neural: les taux maternels d'alpha-fœtoprotéine sérique (MSAFP) peuvent être mesurés par un marqueur sérique unique pour dépister les anomalies du tube neural (cette approche ne permet pas de dépister le syndrome de Down). Un taux élevé d'alpha-fœtoprotéine sérique maternelle est en faveur d'une spina bifida ouverte, d'une anencéphalie, ou de défauts de la paroi abdominale. Des taux d'alpha-fœtoprotéine sérique maternelle élevés inexpliqués peuvent être associés à un risque accru de complications ultérieures de la grossesse, tels qu'une mort fœtale tardive ou un retard de croissance intra-utérin.
Le dépistage par les marqueurs multiples du 2e trimestre permet d'évaluer le risque de syndrome de Down, de trisomie 18, et de quelques rares syndromes à gène unique (p. ex., syndrome de Smith-Lemli-Opitz). Les tests sériques maternels sont largement disponibles, mais les taux de détection du syndrome de Down ne sont pas aussi élevés que ceux obtenus en cas de dépistage au 1er trimestre au moyen des marqueurs sériques ou du cfDNA (cell free DNA). De plus, une interruption de grossesse est plus risquée au cours du 2e trimestre que lors du 1er trimestre.
Le dépistage au 2e trimestre peut également comporter une échographie ciblée.
Dépistage dans le sérum maternel des anomalies chromosomiques
La mesure des marqueurs sériques ajustés en fonction de l'âge gestationnel, permet principalement d'affiner les estimations de risque du syndrome de Down au-delà de celui associé à l'âge maternel. Avec le triple test (c'est-à-dire, alpha-fœtoprotéine, hCG, et œstriol non conjugué), la sensibilité dans le syndrome de Down est de près de 67 à 73%, avec un taux de faux positifs d'environ 6% (1). Le quadruple dépistage est le triple dépistage plus la mesure de l'inhibine A. Avec le quadruple test, la sensibilité pour le syndrome de Down est de près de 80%, avec un taux de faux positifs de 7% (2).
Si le dépistage sérique maternel évoque un syndrome de Down, une échographie est effectuée pour confirmer l'âge gestationnel et le risque est recalculé si l'âge gestationnel est corrigé. Si le premier prélèvement de sang a été prélevé trop tôt basé sur l'âge gestationnel précédemment présumé, un second prélèvement doit être prélevé au moment approprié. L'analyse du cfDNA (cell free DNA) ne dépend pas de l'âge gestationnel et n'est donc pas sujette à des erreurs de datation. En outre, une amniocentèse est proposée si le dépistage sérique indique que le risque de trisomie 21 dépasse un seuil spécifique prédéfini (habituellement 1 sur 270, qui est à peu près le même que le risque lorsque l'âge maternel est > 35 ans).
Le quadruple test peut également détecter les grossesses à risque de trisomie 18, indiqués par des taux bas des 4 marqueurs sériques. La sensibilité pour la trisomie 18 est d'environ 100%; le taux de faux-positifs est d'environ 9% (3).
Dosages sériques maternels pour dépister les anomalies du tube neural
Un taux d'alpha-fœtoprotéine sérique maternelle élevé peut indiquer une malformation fœtale telle que spina bifida ouvert. Les résultats sont plus précis quand le prélèvement est réalisé entre les 16e et 18e semaines d'aménorrhée, bien qu'un dépistage puisse être effectué de la 15e à la 20e semaines d'aménorrhée environ.
Le choix d'une valeur seuil à partir de laquelle des examens complémentaires seront nécessaires implique une mise en balance du risque de ne pas détecter certaines anomalies par rapport aux risques de complication en cas d'examens non nécessaires. Généralement, la valeur seuil choisie est située entre le 95e et le 98e percentile ou 2,0 à 2,5 la médiane normale de la grossesse (multiples de la médiane des grossesses normales, MOM). La sensibilité de cette valeur est d'environ 80% pour le spina bifida ouvert et de 95% pour l'anencéphalie. Les taux de faux positifs se situent entre 2 et 5% (4). Un spina bifida fermé n'est habituellement pas détecté.
Une amniocentèse est nécessaire en dernier recours chez 1 à 2% des femmes originellement dépistées. Des valeurs seuils plus basses de taux d'alpha-fœtoprotéine sérique maternelle augmentent la sensibilité mais réduisent la spécificité, induisant plus d'amniocentèses. Les femmes chez qui on a pratiqué un dépistage pour des troubles chromosomiques fœtaux par cfDNA (cell-free DNA) doivent subir un dépistage sérologique par mesure du taux d'alpha-fœtoprotéine sérique maternelle seul et non un dépistage par marqueurs multiples.
L'échographie est la prochaine étape si un test plus précis est nécessaire. Une échographie ciblée avec ou sans amniocentèse, est effectuée si aucune cause n'est retrouvée à l'échographie standard. L'échographie peut
Confirmer l'âge gestationnel (qui peut être sous-estimé)
Détecter une grossesse multiple, une mort fœtale ou des malformations congénitales
Chez certaines femmes, l'échographie ne permet pas toujours d'identifier les causes d'un taux d'alpha-fœtoprotéine élevé. Certains experts estiment que si l'échographie de référence effectuée par un opérateur expérimenté est normale, aucun examen complémentaire n'est nécessaire. Cependant, l'échographie parfois peut ne pas mettre en évidence une anomalie de fermeture du tube neural et nombre d'experts recommandent donc de compléter les examens par une amniocentèse quels que soient les résultats de l'échographie.
L'amniocentèse avec mesure des taux d'alpha-fœtoprotéine et d'acétylcholinestérase dans le liquide amniotique est pratiquée si des examens complémentaires sont nécessaires. Une alpha-fœtoprotéine maternelle élevée dans le liquide amniotique évoque
Une anomalie du tube neural
Une autre malformation (p. ex., omphalocèle, néphrose congénitale, hygroma kystique, laparoschisis, atrésie digestive haute)
Une contamination de l'urine par le sang fœtal
La présence d'acétylcholinestérase dans le liquide amniotique évoque
Une anomalie du tube neural
Une autre malformation
Des taux d'alpha-fœtoprotéine élevés associés à la présence d'acétylcholinestérase dans le liquide amniotique ont une sensibilité de presque 100% pour l'anencéphalie et de 90 à 96% pour le spina bifida ouvert (4). Des marqueurs du liquide amniotique anormaux indiquent qu'une malformation est probable, même si l'échographie à haute résolution (qui peut détecter la plupart de ces malformations) ne détecte pas une malformation; les parents doivent en être informés.
Référence pour le dépistage du 2e trimestre
1. Conde-Agudelo A, Kafury-Goeta AC: Triple-marker test as screening for Down syndrome: a meta-analysis. Obstet Gynecol Surv 53(6):369-376, 1998. doi:10.1097/00006254-199806000-00022
2. Wald NJ, Huttly WJ, Hackshaw AK: Antenatal screening for Down's syndrome with the quadruple test. Lancet 361(9360):835-836, 2003. doi:10.1016/S0140-6736(03)12680-3
3. Breathnach FM, Malone FD, Lambert-Messerlian G, et al: First- and second-trimester screening: detection of aneuploidies other than Down syndrome. Obstet Gynecol 110(3):651-657, 2007. doi:10.1097/01.AOG.0000278570.76392.a6
4. Palomaki GE, Bupp C, Gregg AR, et al: Laboratory screening and diagnosis of open neural tube defects, 2019 revision: a technical standard of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med 22(3):462-474, 2020. doi:10.1038/s41436-019-0681-0
Dépistage séquentiel du 1er et du 2e trimestre
Des dépistages non invasifs du 1er et du 2e trimestre peuvent être combinés de manière séquentielle, en retardant la décision d'un éventuel prélèvement invasif jusqu'aux résultats du dépistage du 2e trimestre, en fonction des résultats des tests du 1er trimestre qui peuvent être ou non anormaux. Le dépistage séquentiel suivi par l'amniocentèse dans les cas à haut risque augmente la sensibilité du dépistage du syndrome de Down à 95%, avec un taux de faux positifs de seulement 5%.
Une variante du dépistage séquentiel, appelé dépistage séquentiel contingent, repose sur le niveau de risque indiqué par le dépistage du 1er trimestre:
Risque élevé: des tests invasifs sont proposés sans effectuer le dépistage du 2e trimestre.
Risque intermédiaire: un dépistage du 2e trimestre est proposé.
Risque faible (p. ex., < 1 sur 1500): le dépistage du 2e trimestre du syndrome de Down n'est pas proposé parce que le risque au 1er trimestre est très faible.
Les patientes présentant un dépistage anormal au 1er trimestre, au 2e trimestre ou séquentiel doivent se voir proposer des tests diagnostiques (p. ex., amniocentèse). Cependant, certains peuvent choisir d'effectuer des tests complémentaires de recherche de la trisomie fœtale par analyse de l'ADN acellulaire (cfDNA, cell free DNA) (1). Les résultats des tests par cfDNA (cell free DNA) peuvent indiquer un faible risque et être rassurants mais ne sont pas de certitude. En outre, les tests par cfDNA (cell free DNA) peuvent être excessivement coûteux, et attendre les résultats des tests de cfDNA retarde les tests de certitude tels que le prélèvement des villosités choriales ou l'amniocentèse (2).
Référence pour le dépistage séquentiel du 1er et du 2e trimestre
1. American College of Obstetricians and Gynecologists/Committee on Genetics, and the Society for Maternal-Fetal Medicine: Practice bulletin no. 163: Screening for fetal aneuploidy. Committee on Practice Bulletins—Obstetrics, Obstet Gynecol 127 (5):e123–e137, 2016. doi: 10.1097/AOG.0000000000001406
2. Norton ME, Jacobsson B, Swamy GK, et al: Cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy. N Engl J Med 372 (17):1589-1597, 2015. doi:10.1056/NEJMoa1407349
Échographie prénatale
La plupart des experts recommandent une surveillance échographique systématique chez toutes les femmes enceintes. D'autres utilisent l'échographie uniquement dans des indications spécifiques, comme la recherche d'anomalies génétiques ou obstétricales suspectées ou pour permettre d'interpréter des taux anormaux pour les marqueurs sériques maternels. L'échographie réalisée par un personnel qualifié a une sensibilité élevée pour le dépistage des malformations congénitales majeures. Cependant, certaines situations (p. ex., oligohydramnios, obésité maternelle, position fœtale) peuvent ne pas permettre l'obtention d'images optimales. L'échographie est non invasive et ne comporte pas de risques connus pour la femme ou le fœtus.
Un examen échographique de base est effectué pour
Confirmer l'âge gestationnel
Déterminer la viabilité du fœtus
Détecter une grossesse multi-fœtale
Au cours des 2e ou 3e trimestres, identifier les principales malformations fœtales touchant les structures intracrâniennes, le rachis, le cœur, la vessie, les reins, l'estomac, le thorax, la paroi abdominale, les os longs et le cordon ombilical
Bien que l'échographie ne fournisse que des informations d'ordre anatomique, certaines anomalies anatomiques évoquent fortement des anomalies génétiques. Des malformations multiples évoquent une anomalie chromosomique.
L'échographie ciblée, à haute résolution, est disponible dans certains centres de référence et fournit des images plus détaillées que l'échographie de base. Cet examen peut être indiqué chez les patients qui ont des malformations congénitales, ou qui ont des antécédents familiaux de ces malformations (p. ex., malformations cardiaques congénitales, fente labiale et/ou palatine, sténose du pylore), particulièrement celles pouvant être traitées efficacement avant la naissance (p. ex., valvules de l'urètre postérieure avec mégavessie) ou à l'accouchement (p. ex., hernie diaphragmatique). Une échographie ciblée peut également être effectuée lorsque les marqueurs sériques maternels sont anormaux et elle peut détecter la plupart des malformations suivantes:
Malformations rénales (p. ex., agénésie rénale [syndrome de Potter], polykystose rénale)
Formes mortelles d'ostéochondrodysplasies squelettiques (p. ex., dysplasie squelettique thanatophore, achondrogenèse)
Malformations intestinales (p. ex., occlusion)
Une échographie ciblée est utilisée pour évaluer le risque d'anomalies chromosomiques par la recherche de caractéristiques structurelles associées aux aneuploïdies fœtales (dits petits marqueurs telles que la dilatation du bassinet ou un intestin hyperéchogène). Cependant, aucun signe structurel ne diagnostique une anomalie chromosomique, et tous les petits marqueurs peuvent également être observés chez les fœtus qui ont des chromosomes normaux. Si les résultats d'un dépistage antérieur de la trisomie étaient négatifs, nombre de ces marqueurs moins fiables n'ont pas d'intérêt clinique et peuvent être ignorés (1). Néanmoins, la découverte d'un tel marqueur peut conduire à proposer une amniocentèse chez la femme pour confirmer ou exclure une anomalie chromosomique. Si une malformation structurelle majeure est présente, une anomalie fœtale chromosomique est plus probable. Les inconvénients d'une telle stratégie comprennent une anxiété inutile si un marqueur est détecté et une amniocentèse non nécessaire. Plusieurs centres expérimentés rapportent une haute sensibilité, mais il n'est pas encore certain que l'absence d'anomalie notée à une telle échographie implique un risque considérablement réduit d'anomalie chromosomique fœtale.
