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Myélofibrose primitive

Par

Jane Liesveld

, MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center

Dernière révision totale févr. 2019| Dernière modification du contenu févr. 2019
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La myélofibrose primitive est une syndrome myéloprolifératif chronique, caractérisé par une fibrose médullaire, une splénomégalie et une anémie avec des érythroblastes circulants et des globules rouges en larme. Le diagnostic nécessite un examen de la moelle osseuse et l'élimination d'autres pathologies qui peuvent être associées à une myélofibrose (myélofibrose secondaire). Le traitement est souvent de soutien, mais les inhibiteurs de JAK2 tels que le ruxolitinib peuvent diminuer les symptômes et la greffe de cellules souches peut être curative.

Physiopathologie

La myélofibrose est une augmentation réactive et réversible du collagène de la moelle osseuse souvent avec une hématopoïèse extramédullaire (principalement dans la rate). Une myélofibrose peut être

La myélofibrose primitive résulte d'une prolifération clonale de la cellule-souche multipotente de la moelle. Ces cellules progénitrices de la myélofibrose primitive stimulent les fibroblastes de la moelle osseuse (qui ne font pas partie de la transformation néoplasique) à sécréter des quantités excessives de collagène. Le pic de fréquence de la myélofibrose primitive se situe entre 50 et 70 ans et est surtout observé chez les hommes.

Les mutations de la Janus kinase 2 (JAK2) sont responsables d'une proportion élevée de cas de myélofibrose primitive. JAK2 est une enzyme de la famille tyrosines kinases et est impliquée dans la transduction du signal de l' érythropoïétine, de la thrombopoïétine et du granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), entre autres entités. Les mutations du gène du récepteur de la thrombopoïétine (MPL) ou de la calréticuline (CALR) peuvent également être la cause de la myélofibrose primitive. Cependant, il existe de rares cas de myélofibrose primitive dans laquelle aucune de ces trois mutations n'est présente (myélofibrose primitive triple négative).

Dans la myélofibrose primitive, des globules rouges nucléés (normoblastes) et les myélocytes sont libérés dans la circulation (leucoérythroblastose) en cas d'hématopoïèse extramédullaire (c'est-à-dire que des organes autres que la moelle ont remplacé la moelle fibrosée en tant que producteur de cellules sanguines). Le taux sérique de LDH est souvent élevé. Une insuffisance médullaire se développe finalement, avec, pour conséquences, une anémie et une thrombopénie. Une progression rapide vers la leucémie aiguë se produit chez près de 30% des patients.

La myélofibrose maligne (parfois appelée myélofibrose aiguë) est une variante rare de la myélofibrose caractérisée par une pancytopénie, une myéloblastose et une fibrose médullaire qui a une évolution plus rapidement progressive et est généralement due à un type de leucémie aiguë appelée leucémie mégacaryoblastique aiguë.

Tableau
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Maladies associées à une myélofibrose

Maladie

Exemples

Tumeurs malignes

Cancer avec métastases de la moelle osseuse

Leucémies (en particulier leucémie myéloïde chronique et leucémie à tricholeucocytes)

Myélodysplasie

Lymphome non hodgkinien (y compris leucémie à tricholeucocytes)

Polyglobulie essentielle (15 à 30% des patients en phase inactive)

Troubles hématologiques

Thrombocytémie essentielle

Polyglobulie essentielle (maladie de Vaquez)

Infections

Hypertension artérielle pulmonaire primitive

Toxines

Benzène

Dioxyde de thorium

Rayonnement X ou gamma

Maladies auto-immunes (rarement)

Symptomatologie

Chez de nombreux patients la myélofibrose est asymptomatique. Chez d'autres, la splénomégalie apparaît au cours de l'évolution, et, plus tardivement, on peut observer une altération de l'état général, un amaigrissement, de la fièvre ou des signes d'infarctus splénique. Une hépatomégalie est retrouvée chez certains patients. Les adénopathies sont rares. Une hématopoïèse extramédullaire sévère peut perturber la fonction des organes dans lesquels elle se produit, dont le cerveau.

Diagnostic

  • NFS et frottis de sang périphérique

  • Examen de la moelle osseuse

  • Test pour les mutations de JAK2, CALR et MPL

Une myélofibrose primitive doit être suspectée en cas de splénomégalie, d'infarctus splénique, d'anémie. Pour confirmer cette hypothèse, il faut effectuer une NFS avec analyse du frottis sanguin et une biopsie de la moelle osseuse. Si la myélofibrose est présente sur l'examen de la moelle osseuse (détectée par coloration à la réticuline ou coloration au trichrome indiquant un excès de collagène et une ostéosclérose), d'autres affections associées à la myélofibrose (voir tableau Maladies associées à une myélofibrose) doivent être exclues par des bilans cliniques et biologiques appropriés. Le diagnostic de myélofibrose primitive est confirmé par la détection d'une mutation de JAK2, de CALR, ou de MPL.

Une anémie est typiquement présente et se majore habituellement avec le temps. La morphologie des cellules sanguines est variable. On observe une poïkilocytose. Une réticulocytose et une polychromatophilie peuvent être présentes; des globules rouges en forme de larme (dacryocytes) sont caractéristiques. La présence d'érythroblastes (globules rouges nucléés) circulants et de précurseurs des polynucléaires neutrophiles est habituelle. Le taux des globules blancs est habituellement augmenté mais est très variable. Dans les cas évolués, des myéloblastes peuvent être présents, même en l'absence de leucémie aiguë. Le taux des plaquettes peut être initialement élevé, normal ou bas; cependant, une thrombopénie tend à s'installer à mesure que la maladie progresse.

Pronostic

La survie médiane dans la myélofibrose primitive est de 5 ans à partir du début de la maladie, mais la variabilité est importante; certains patients ont une maladie qui progresse rapidement y compris par le développement d'une leucémie myéloïde aiguë, avec un décès à court terme, mais la plupart ont une évolution plus indolente. Seule la greffe de cellules souches allogéniques est curative.

Les marqueurs pronostiques défavorables comprennent un taux d'hémoglobine < 10 g/dL, des antécédents de transfusions, une hyperleucocytose, et une numération des plaquettes < 100 000/mcL. Les patients du groupe de risque le moins favorable survivent habituellement < 1 an, mais ceux qui ont une maladie à faible risque ont une survie médiane de plusieurs années. Plusieurs systèmes de notation pronostique sont disponibles pour prédire la survie.

Un certain nombre de systèmes de stratification des risques utiles sont disponibles pour faciliter le pronostic et guider les décisions d'instaurer un traitement médical ou une transplantation de cellules souches. L'International Prognostic Scoring System (IPSS) for Myelodysplastic Syndromes est utilisé pour la myélofibrose primitive nouvellement diagnostiquée et le Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) (pour les syndromes myélodysplasiques peut être utilisé pour prédire la progression vers une leucémie myéloïde chronique (1).

Référence pour le pronostic

Traitement

  • Traitement symptomatique

  • Parfois, transplantation de cellules-souches allogéniques

  • Parfois, le ruxolitinib

Le traitement est symptomatique et dirigé contre les complications. Certains patients peuvent être observés sans traitement.

Dans la myélofibrose primitive précoce, l'interféron pégylé réduit la fibrose médullaire et la taille de la rate et peut être utilisé chez les patients à faible risque.

Actuellement, dans la myélofibrose primitive avancée, l'inhibiteur non spécifique de la voie JAK, le ruxolitinib, est la thérapie de choix. Le ruxolitinib est efficace qu'une mutation de JAK2 ou qu'une splénomégalie soient ou non observées. Les principaux effets indésirables du ruxolitinib sont une anémie et une thrombopénie. Des précautions doivent être prises lors de l'arrêt du ruxolitinib, car un syndrome de sevrage peut se produire, avec une aggravation significative des symptômes en partie due à une augmentation du volume splénique et un rebond des cytokines inflammatoires. Les corticostéroïdes à faible dose peuvent être utilisés à court terme pour contrôler les symptômes.

Une transplantation allogénique de moelle peut être bénéfique à un stade avancé de la maladie. La greffe allogénique non myéloablative de cellules-souches a été utilisée avec succès, chez des patients âgés.

Les androgènes, l'érythropoïétine, la splénectomie, la chimiothérapie, la thalidomide, le lénalidomide, l'embolisation splénique et la radiothérapie ont été utilisés dans un but palliatif. Parmi celles-ci, la thalidomide et la prednisone à faible dose peuvent être efficaces dans le contrôle de la splénomégalie, de l'anémie, de la thrombopénie et des blastes circulants. Cependant, les autres modalités ont une efficacité limitée. La splénectomie doit être évitée si possible; l'irradiation splénique n'a qu'un effet temporaire et peut provoquer des neutropénies et des infections sévères.

Points clés

  • La myélofibrose est une fibrose excessive de la moelle osseuse, souvent accompagnée d'une perte de cellules hématopoïétiques et d'une hématopoïèse extramédullaire.

  • Une myélofibrose est souvent primitive mais peut être secondaire à un certain nombre d'affections hématologiques, malignes ou bénignes y compris la polyglobulie essentielle et la thrombocytose essentielle.

  • La myélofibrose primitive est un trouble hématopoïétique clonal et implique souvent des mutations de JAK2, CALR ou de MPL.

  • Diagnostiquer sur la NFS, l'examen du frottis sanguin périphérique et de la moelle osseuse et le test moléculaire pour les mutations JAK2, MPL et ou CALR.

  • Certains patients ont une évolution indolente et ne nécessitent pas de traitement immédiat, mais certains patients ont une évolution rapidement progressive avec une courte survie.

  • Le ruxolitinib est la thérapie de choix pour le contrôle des symptômes; la greffe de cellules souches allogéniques peut être bénéfique dans certains cas.

Médicaments mentionnés dans cet article

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JAKAFI
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