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Thrombocytémie essentielle

(Thrombocytose essentielle; thrombocytose primitive)

Par

Jane Liesveld

, MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center

Dernière révision totale févr. 2019| Dernière modification du contenu févr. 2019
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La thrombocytémie essentielle est une néoplasie myéloproliférative caractérisée par une augmentation du taux de plaquettes, une hyperplasie mégacaryocytaire et une tendance aux hémorragies ou aux thromboses. La symptomatologie peut comprendre une asthénie, des céphalées, des paresthésies, des hémorragies et une érythromélalgie avec ischémie des extrémités. Le diagnostic repose sur un taux de plaquettes > 450 000/microL, un volume globulaire et une hématocrite normaux, avec des stocks de fer normaux, l'absence de myélofibrose et de chromosome Philadelphie (ou de réarrangement BCR-ABL), ou de trouble réactif qui pourrait entraîner une thrombocytose. Le traitement est controversé, mais peut comprendre l'aspirine. Les patients de > 60 ans et ceux qui présentent des antécédents de thrombose ou d'accidents ischémiques transitoire sont à risque de nouveaux accidents thrombotiques. Des données suggèrent que le risque de thrombose n'est pas proportionnel au nombre de plaquettes.

Étiologie

La thrombocytémie essentielle est un trouble clonal des cellules souches hématopoïétiques qui entraîne une augmentation de la production de plaquettes. La thrombocytémie essentielle présente habituellement deux pics de fréquence, chez la femme jeune puis dans les 2 sexes entre 50 et 70 ans.

Une mutation de l'enzyme Janus kinase 2 (JAK2), JAK2V617F, est présente chez environ 50% des patients; JAK2 est un membre de la famille des enzymes tyrosine kinase et est impliquée dans la transduction du signal de l' érythropoïétine, de la thrombopoïétine et du granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) entre autres. D'autres patients ont des mutations de l'exon 9 du gène de la calréticuline (CALR) et certains ont des mutations somatiques acquises du gène du récepteur de la thrombopoïétine (MPL).

Certains syndromes myélodysplasiques (p. ex., anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne et thrombocytose [RARS-T], le syndrome 5q-) peuvent se manifester initialement par une numération plaquettaire élevée.

Physiopathologie

La thrombocytémie peut entraîner

  • Occlusions microvasculaires (habituellement réversibles)

  • Thrombose des gros vaisseaux

  • Saignements

Les occlusions microvasculaires impliquent souvent de petits vaisseaux des extrémités distales (provoquant une érythromélalgie), l'œil (provoquant une migraine oculaire) ou le système nerveux central (provoquant une accident ischémique transitoire). Tous les patients ne présentent pas de symptômes microvasculaires même lorsque la numération plaquettaire est élevée.

Le risque de thrombose des grands vaisseaux cause d'une thrombose veineuse profonde ou d'une embolie pulmonaire est augmenté dans la thrombocythémie essentielle. Cependant, il n'y a pas de corrélation entre la numération plaquettaire et la thrombose.

Le risque hémorragique est plus élevé lorsque l'hyperplaquettose est extrême (c'est-à-dire, environ 1,5 millions de plaquettes/mcL); il est dû à un déficit acquis en facteur von Willebrand, lui-même dû au fait que les plaquettes adsorbent et protéolysent les multimères du von Willebrand de haut poids moléculaire induisant un syndrome de von Willebrand acquis.

Symptomatologie

Les symptômes fréquents sont les suivants

  • Faiblesse musculaire

  • Ecchymoses et saignements

  • Une crise de goutte

  • Des migraines ophtalmiques

  • Des paresthésies des mains et des pieds

  • Evénements thrombotiques

Les thromboses peuvent provoquer des symptômes au niveau du site concerné (p. ex., des déficits neurologiques ischémiques transitoires ou permanents, des douleurs de la jambe et/ou un gonflement ou une thrombose des membres inférieurs, des douleurs thoraciques et une dyspnée en cas d'embolie pulmonaire).

Les phénomènes hémorragiques sont habituellement modérés, rarement spontanés, se traduisant par des épistaxis, des ecchymoses ou une hémorragie gastro-intestinale. Cependant, un saignement grave peut survenir dans un petit pourcentage de cas de thrombocytose extrême.

Une érythromélalgie (douleur cuisante au niveau des mains et des pieds, avec sensation de chaleur, érythème et parfois ischémie digitale) peut se produire. La rate peut être palpable, mais une splénomégalie importante est inhabituelle et doit faire évoquer une autre néoplasie myéloproliférative.

Diagnostic

  • NFS et frottis de sang périphérique

  • Exclusion des causes de thrombocytose secondaire

  • Étude cytogénétique

  • Mutation de JAK2 par Polymerase Chain Reaction (PCR), et, si négative, analyse des mutations de CALR ou de MPL

  • Éventuellement un examen de la moelle osseuse

La numération plaquettaire est > 450 000/mcL mais peut être > 1 000 000/mcL. Le taux des plaquettes peuvent diminuer pendant la grossesse. Sur le frottis sanguin, on peut observer des plaquettes géantes et des fragments de mégacaryocytes.

La thrombocytémie essentielle est un diagnostic d'exclusion qui doit être envisagé après avoir exclu les causes réactives fréquentes de thrombocytose et les autres néoplasies myéloprolifératives. Si des cytopénies sont identifiées, un syndrome myélodysplasique doit être envisagé.

Si une thrombocytémie essentielle est suspectée, une numération formule sanguine complète, un frottis de sang périphérique, des examens du fer et des études génétiques, dont un test quantitatif de JAK2 V617F, doivent être effectués, avec un test de BCR-ABL pour exclure une leucémie myéloïde chronique (LMC, qui peut se manifester par une thrombocytose isolée). Si les tests de JAK2 et BCR-ABL sont négatifs, des tests de recherche des mutations de CALR et MPL doivent être effectués. Le diagnostic de thrombocytémie essentielle nécessite une hématocrite, une numération des globules blancs, un dosage du volume globulaire moyen et du fer, normaux, et l'absence de translocation BCR-ABL.

L'analyse des mutations doit toujours être quantitative car la charge d'allèle du gène driver de la thrombocytémie essentielle à JAK2 V617F-positif, ne dépasse pas 50%; cette constatation est en faveur d'une polyglobulie essentielle ou d'une myélofibrose primitive.

Les lignes directrices de l'Organisation Mondiale de la Santé suggèrent qu'une biopsie de la moelle osseuse montrant un nombre accru de mégacaryocytes matures et augmentés de volume est nécessaire pour le diagnostic de la thrombocytémie essentielle mais ce critère n'a jamais été validé prospectivement et un examen de la moelle ne permet pas de distinguer la thrombocytémie essentielle de la polyglobulie essentielle. Des études cytogénétiques peuvent être effectuées sur le matériel de ponction médullaire et la biopsie de moelle peut être utilisée pour déterminer s'il existe une fibrose significative.

La polyglobulie primitive qui se manifestent initialement par une thrombocytose peuvent être confondus avec la thrombocytémie essentielle (la thrombocytose peut prédominer dans la polyglobulie essentielle soit en raison de l'expansion volémique du plasma, soit parce que les autres manifestations de la polycythémie ne sont pas encore apparues). En outre, environ 25% des patients (principalement des femmes), qui ont initialement une thrombocytémie essentielle au fil du temps, se transforment en polyglobulie manifeste, avec une augmentation de l'hématocrite et une augmentation de la charge allélique de JAK2V617F.

Pronostic

L'espérance de vie est quasi normale. Malgré la fréquence de ces divers symptômes, l'évolution de la maladie est généralement bénigne. Les complications thrombotiques graves artérielles et veineuses sont rares, mais peuvent être mortelles. La transformation en leucémie aiguë se produit chez < 2% des patients. Ce risque est accru après un traitement cytotoxique, y compris par l'hydroxyurée. Certains patients développent une myélofibrose secondaire, en particulier chez les hommes porteurs d'une mutation JAK2V617F ou CALR de type 1.

Traitement

  • Aspirine

  • Médicaments diminuant les plaquettes (p. ex., hydroxyurée, anagrélide)

  • Rarement thrombocytaphérèses

  • Rarement agents cytotoxiques

  • Rarement interféron

  • Rarement transplantation de cellules-souches

En cas de symptômes vasomoteurs modérés (p. ex., céphalées, ischémie digitale, érythromélalgie), la prise quotidienne de faibles doses d'aspirine, 81 mg par voie orale 1 fois/jour, suffit à diminuer le risque de thrombose chez le patient à faible risque mais une dose plus élevée peut être utilisée si nécessaire. Une migraine sévère peut nécessiter une réduction du nombre de plaquettes pour la contrôler. L'utilité de l'aspirine pendant la grossesse n'est pas prouvée et peut provoquer des saignements en cas de thrombocytémie essentielle et de mutation de CALR.

L'acide aminocaproïque ou l'acide tranéxamique permet de contrôler l'hémorragie due au syndrome de von Willebrand acquis pendant des interventions mineures telles que le travail dentaire. Les procédures majeures peuvent nécessiter une optimisation du nombre de plaquettes.

La transplantation de cellules-souches allogéniques est rarement utilisée dans la thrombocytémie essentielle mais peut être efficace en cas de transformation en leucémie aiguë.

Abaisser le nombre de plaquettes

Le pronostic étant généralement bon et parce qu'il n'y a pas de corrélation entre le degré de thrombocytose et la thrombose, les médicaments cytotoxiques qui abaissent la numération plaquettaire ne doivent pas être utilisés uniquement pour normaliser le nombre de plaquettes chez les patients asymptomatiques. Les indications généralement retenues pour la thérapie antiplaquettaire sont les suivantes

  • Facteurs de risque cardiovasculaire

  • Accidents ischémiques transitoires

  • Grand âge

  • Saignement important

  • Nécessité d'une intervention chirurgicale chez les patients présentant une thrombocytose extrême et une faible activité du cofacteur de la ristocétine

  • Parfois, une migraine sévère

Cependant, il n'y a pas de données prouvant que la thérapie cytotoxique pour réduire le nombre de plaquettes diminue le risque thrombotique, ou améliore la survie.

Les médicaments utilisés pour abaisser le nombre de plaquettes comprennent l'anagrélide, l'interféron alpha-2b et l'hydroxyurée. L'hydroxyurée est généralement envisagée comme le médicament de choix pour les traitements à court terme. L'anagrélide et l'hydroxyurée ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse car ils traversent le placenta; l'interféron alpha-2b peut être prescrit chez la femme enceinte en cas de besoin. L'interféron est le traitement le plus sûr de la migraine.

L'hydroxyurée ne doit être prescrite que par des spécialistes connaissant bien son utilisation et sa surveillance. Elle est commencée à la dose de 500 à 1000 mg par voie orale 1 fois/jour. Une NFS hebdomadaire est préconisée. Si le taux des globules blancs chute à < 4000/mcL, le traitement par hydroxyurée est interrompu et repris à 50% de la dose lorsque cette valeur se normalise. Lorsque l'état stationnaire est atteint, l'intervalle entre 2 NFS peut passer à 2 puis à 4 semaines. L'objectif est de soulager les symptômes plutôt que de normaliser la numération plaquettaire. Un sevrage trop rapide de l'hydroxyurée peut entraîner un rebond et des cycles plaquettaires rapides. Le rôle du ruxolitinib, un inhibiteur de JAK1/JAK2, est actuellement à l'étude.

La thrombocytaphérèse a été utilisée dans de rares en cas d'hémorragie grave et de thrombose récidivante ou avant une intervention chirurgicale d'urgence pour réduire immédiatement le nombre de plaquettes. Cependant, la platéphérèse est rarement nécessaire. Ses effets sont transitoires avec un rebond rapide de la numération plaquettaire. L'hydroxyurée ou l'anagrélide n'ont pas d'effet immédiat mais doivent être démarrés en même temps que la phérèse des plaquettes.

Points clés

  • La thrombocytémie essentielle est une anomalie clonale de la cellule-souche hématopoïétique multipotente et résulte en une augmentation des plaquettes.

  • Les patients présentent un risque de thrombose microvasculaire, d'hémorragie et rarement de thrombose macrovasculaire.

  • La thrombocytémie essentielle est un diagnostic d'exclusion; en particulier, d'autres néoplasies myéloprolifératives et une thrombocytose réactive (secondaire) doivent être écartés.

  • Les patients asymptomatiques ne nécessitent aucun traitement. L'aspirine est généralement efficace dans les événements microvasculaires (migraine oculaire, érythromélalgie et attaques ischémiques transitoires).

  • Certains patients qui ont une thrombocytose extrême nécessitent un traitement plus agressif pour contrôler la numération plaquettaire; de telles mesures comprennent l'hydroxyurée, l'anagrélide, l'interféron alpha-2b et la thrombophlébite.

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