Médicaments pour le traitement du diabète sucré

Préparations d'insuline

La plupart des insulines sont humaines produites par génie génétique, ce qui supprime pratiquement toutes les réactions allergiques qui étaient fréquentes dans le passé lorsque l'insuline était d'origine animale. Un certain nombre d'analogues sont également disponibles. Ces analogues ont été obtenus par modifications de la molécule d'insuline humaine pour permettre de modifier la vitesse d'absorption et la durée et le moment de l'effet.

Les types d'insuline sont habituellement classés selon leur rapidité et leur durée d'action (voir tableau Délai d'action initiale, pic et durée d'action des préparations d'insuline humaine). Cependant, ces paramètres sont variables entre les patients et chez un même patient en fonction de nombreux facteurs (p. ex., site et technique d'injection, importance de la graisse sous-cutanée, flux sanguin au point d'injection).

Les insulines à action rapide, dont l'insuline lispro et l'insuline aspart, sont rapidement absorbées car l'inversion d'une paire d'acides aminés évite à la molécule d'insuline de s'associer en dimères et en polymères. Leur action hypoglycémiante est précoce, souvent dans les 15 min et leur durée d'action est brève (< 4 heures). Ces insulines sont utiles au moment des repas pour contrôler les pics glycémiques postprandiaux. L'insuline régulière inhalée est une insuline à action rapide prise avec les repas. Elle a un début d'action légèrement plus rapide que l'insuline à action rapide injectée par voie sous-cutanée, mais le dosage est moins flexible et des examens pulmonaires périodiques sont nécessaires.

Le délai d'action de l'insuline ordinaire est légèrement plus long (30 à 60 minutes) que celui de l'insuline lispro et de l'insuline aspart, mais sa durée d'action est plus longue (6 à 8 heures). Elle est la seule forme d'insuline utilisable par voie IV.

Les insulines à action intermédiaire comprennent l'insuline isophane (Neutral protamine Hagedorn, ou NPH) et l'U-500 régulière. Le début de l'action de l'insuline isophane est d'environ 2 h après l'injection; le pic d'effet est de 4 à 12 h après l'injection et la durée d'action est de 18 à 26 heures. L'insuline régulière concentrée, l'U-500 a un pic et une durée d'action similaires (pic 4 à 8 heures, durée 13 à 24 heures) et peut être administrée 2 à 3 fois/jour.

Les insulines à longue durée d'action, telles que l'insuline glargine, l'insuline detemir et l'insuline U-300 glargine, contrairement à l'insuline isophane, n'ont pas de pic d'action notable et ont un effet basal stable sur 24 heures. L'insuline degludec (une autre insuline à longue durée d'action) a une durée d'action encore plus longue de plus de 40 heures. Il est dosé quotidiennement, et bien qu'il nécessite 3 jours pour atteindre l'état d'équilibre, le moment du dosage est moins rigidement déterminé. L'insuline icodec est une insuline hebdomadaire qui est disponible dans plusieurs régions du monde mais pas aux États-Unis.

Des associations d'insuline isophane et d'insuline ordinaire et d'insuline lispro et d'insuline lisproprotamine (une forme d'insuline lispro modifiée pour agir comme l'insuline isophane) sont disponibles dans le commerce sous forme de préparations prémélangées (voir tableau Délai d'action initiale, pic et durée d'action des préparations d'insuline humaine). D'autres formulations prémélangées comprennent l'insuline aspartprotamine (une forme d'insuline aspart modifiée pour agir comme l'insuline isophane) avec de l'insuline aspart et une formulation d'insuline dégludec et d'insuline aspart prémélangées.

Les différents types d'insuline peuvent être introduits dans la même seringue pour l'injection mais ne doivent pas être prémélangés dans des flacons si ce n'est par le fabricant. Parfois, le mélange d'insulines peut influer sur les taux d'insuline entraînant une variabilité de l'effet et rendant le contrôle glycémique moins prévisible, en particulier si elles sont mélangées > 1 heure avant leur utilisation. L'insuline glargine ne doit jamais être mélangée avec une autre insuline.

Divers dispositifs préremplis d'insuline sont disponibles et sont une alternative à la méthode conventionnelle d'injection à l'aide d'une seringue. Les stylos d'insuline sont plus adaptés à une utilisation hors du domicile et sont préférables chez les patients présentant une vision ou une dextérité manuelle limitée. Des dispositifs d'auto-injection à ressort (à utiliser avec une seringue) peuvent être utiles chez les patients qui ont peur de l'injection et des loupes pour seringues sont disponibles pour les patients malvoyants. Des stylos à insuline intelligents ou connectés communiquent avec une application de smartphone qui permet le suivi des doses d'insuline administrées et de faire des recommandations de dosage.

Protocoles d'insuline pour le diabète de type 1

Les protocoles insuliniques vont de 2 injections/jour (p. ex., en utilisant des mélanges d'insuline ou des formes intermédiaires) à des protocoles plus physiologiques de type basal-bolus utilisant des injections multiples journalières (p. ex., en associant une injection unique [basale] à longue durée d'action et des injections préprandiales [bolus] d'insuline à action rapide) ou encore à une pompe à insuline.

Un traitement intensif, défini par une surveillance glycémique ≥ 4 fois/jour et ≥ 3 injections/jour ou une perfusion continue d'insuline, est plus efficace qu'un traitement moins fréquent (1 à 2 injections d'insuline/jour avec ou sans surveillance) pour prévenir la rétinopathie diabétique, la néphropathie et la neuropathie. Cependant, une thérapie intensive peut entraîner des épisodes plus fréquents d'hypoglycémie et une prise de poids et est plus efficace chez les patients désireux de prendre un rôle actif dans leur prise en charge.

En général, pour la plupart des diabétiques de type 1, l'insuline peut être commencée à une posologie totale de 0,2 à 0,8 unité d'insuline/kg/jour. Les patients obèses peuvent demander des doses plus importantes. La substitution physiologique implique de donner 40 à 60% de la dose d'insuline quotidienne sous la forme d'une préparation à action intermédiaire ou à longue durée d'action pour couvrir les besoins de base, le complément étant administré sous la forme d'une préparation rapide ou à courte durée d'action pour corriger l'hyperglycémie postprandiale. Cette approche est plus efficace quand la dose d'insuline rapide ou à courte durée d'action est ajustée en fonction de la glycémie préprandiale et du contenu prévisible du repas.

Un facteur de correction, également connu sous le nom de facteur de sensibilité à l'insuline correspond à combien 1 unité d'insuline abaissera la glycémie d'un patient en 2 à 4 heures; ce facteur est souvent calculé en utilisant la «règle 1800» lorsque l'insuline à action rapide est utilisée pour la correction (1800/dose quotidienne totale d'insuline). Pour l'insuline régulière, une "règle 1500" peut être utilisée. Une dose de correction (glycémie actuelle – glycémie cible/facteur de correction) est la dose d'insuline qui abaissera la glycémie jusque dans la plage cible. Cette dose de correction peut être ajoutée à la dose prandiale d'insuline qui est calculée en fonction du nombre de glucides dans un repas, en utilisant le ratio hydrates de carbone sur insuline. Le ratio hydrates de carbone sur insuline est souvent calculé en utilisant la "règle 500" (500/dose quotidienne totale).

Pour illustrer le calcul d'une dose à l'heure du déjeuner, supposez ce qui suit:

• Glycémie préprandiale au doigt: 240 mg/dL (13,3 mmol/L)

• Dose journalière totale d'insuline: 30 unités d'insuline basale + 10 unités d'insuline en bolus par repas = 60 unités au total, par jour

• Facteur de correction (facteur de sensibilité à l'insuline): 1800/60 = 30 mg/dL/unité (1,7 mEq/L/unité ou 1,7 mmol/L)

• Teneur estimée en hydrates de carbone du prochain repas: 50 g

• Ratio glucides:insuline: 500/60 = 8:1

• Glycémie cible: 120 mg/dL (6,7 mmol/L)

Dose prandiale d'insuline = 50 g de glucides divisés par 8 g/unité d'insuline = 6 unités

Dose de correction = (240 mg/dL – 120 mg/dL)/facteur de correction de 30 = 4 unités ([13,3 mmol/L - 6,7 mmol/L]/1,7 = 4)

Dose totale avant ce repas = dose prandiale + dose de correction = 6 + 4 = 10 unités d'insuline à action rapide

De tels schémas physiologiques permettent une plus grande liberté de style de vie parce que les patients peuvent sauter ou décaler des repas et maintenir une normoglycémie. Ces recommandations sont surtout valables en début de traitement; par la suite, le choix d'un traitement repose généralement sur la réponse physiologique, le patient lui-même et les préférences du médecin. Le ratio glucide/insuline et les facteurs de sensibilité doivent être ajustés et modifiés en fonction de la réponse du patient aux doses d'insuline. Cet ajustement nécessite une collaboration étroite avec un spécialiste du diabète.

Pompes à insuline

L'insuline lispro ou l'insuline aspart peuvent également être administrées en continu à l'aide d'une pompe à insuline (1). En cas de résistance à l'insuline, de l'insuline U500 à concentration plus élevée est parfois utilisée. Les pompes à perfusion continue sous-cutanée d'insuline permettent d'éviter les injections quotidiennes multiples, ont une flexibilité maximale dans le choix du moment des repas et réduisent considérablement la variabilité des taux de glucose. Les inconvénients en sont le coût, les pannes mécaniques entraînant une interruption dans l'apport d'insuline et l'inconfort du port d'un dispositif externe. Une autosurveillance glycémique fréquente et méticuleuse et une attention étroite portée au fonctionnement de la pompe sont nécessaires pour une utilisation efficace et sûre de la pompe à insuline.

Le traitement par pompe à capteur est l'utilisation d'un système de surveillance continue de la glycémie (SCG) associée à une pompe à insuline. Plusieurs systèmes sont disponibles, dans lesquels les données du capteur de glucose sont communiquées à une pompe à insuline et un algorithme ajuste l'administration d'insuline par la pompe. Les systèmes comprenant des algorithmes de "suspension en cas de faible glucose" peuvent arrêter la délivrance d'insuline lorsque le capteur détecte que le glucose est bas ou qu'il est supposé devenir bas.

Dans les systèmes hybrides de délivrance d'insuline à boucle fermée, ou les systèmes automatisés d'administration d'insuline, un algorithme calcule et ajuste la dose d'insuline des systèmes de surveillance continue de la glycémie (SCG), laquelle est ensuite délivrée par la pompe à insuline connectée (2). Les systèmes disponibles nécessitent toujours les informations de l'utilisateur pour les doses de bolus au moment des repas. Dans les systèmes entièrement en boucle fermée (feed-back), la pompe calcule automatiquement les doses d'insuline basale et en bolus avec peu ou pas d'information de la part de l'utilisateur.

Protocole d'insuline pour le diabète de type 2

Les protocoles d'insuline pour le diabète sucré de type 2 varient également. De l'insuline doit être ajoutée lorsque la glycémie reste insuffisamment contrôlée par ≥ 3 médicaments, si le patient est suspecté de présenter une carence en insuline, ou si la glycémie est très élevée (au-dessus d'environ 250 mg/dL [13,9 mmol/L]). Dans la plupart des cas, chez la femme enceinte, l'insuline doit remplacer les médicaments antihyperglycémiques non-insuliniques.

Le rationnel d'un traitement combiné est mieux établi pour l'utilisation d'insuline avec les biguanides et les insulino-sensibilisateurs. (Cette combinaison est considérée comme plus efficace que l'association d'insuline avec des sécrétagogues d'insuline, qui présente le risque supplémentaire d'hypoglycémie accrue.) Les protocoles vont d'une injection journalière d'insuline à action longue ou intermédiaire (habituellement au coucher) à plusieurs injections selon des protocoles semblables à ceux utilisés chez les patients qui présentent un diabète de type 1. En général, c'est le protocole efficace et le plus simple qui est préféré.

Du fait d'une résistance à l'insuline, certains diabétiques de type 2 exigent de très fortes doses d'insuline (> 2 unités/kg/jour). Une complication fréquente de la thérapie par insuline chez les patients atteints de diabète de type 2 est la prise de poids, qui est principalement attribuable à la réduction de la perte de glucose dans l'urine et à l'amélioration de l'efficacité métabolique.

Complications du traitement par l'insuline

La complication la plus fréquente est:

• L'hypoglycémie

Les complications moins fréquentes comprennent celles qui suivent:

• Hypokaliémie

• Réactions allergiques locales

• Réaction allergique généralisée

• Atrophie ou hypertrophie locale du tissu adipeux

• Anticorps anti-insuline circulants

L'hypoglycémie est la complication la plus fréquente du traitement par l'insuline; sa fréquence augmente à mesure que les patients essayent d'obtenir un contrôle strict de la glycémie et s'approchent de la quasi-normoglycémie ou lorsque la glycémie n'est pas correctement surveillée. Les symptômes d'hypoglycémie légère ou modérée comprennent des céphalées, une hypersudation, des palpitations, des lipothymies, une vision trouble, une agitation et une confusion. Les symptômes d'hypoglycémie sévère se manifestent par des convulsions et une perte de connaissance. Chez les patients âgés, l'hypoglycémie peut provoquer des symptômes similaires à ceux d'un accident vasculaire cérébral (aphasie ou hémiparésie) et peut probablement déclencher des accidents vasculaires cérébraux, des infarctus du myocarde ou une mort subite.

Les patients doivent apprendre à reconnaître les symptômes de l'hypoglycémie. Les diabétiques de type 1 dont l'ancienneté du diabète est importante, peuvent ne plus ressentir les symptômes d'alerte des hypoglycémies en raison de l'atteinte du système nerveux végétatif (hypoglycémies non ressenties).

Chez les patients traités par insuline ou d'autres médicaments connus pour causer une hypoglycémie (p. ex., sulfonylurées), une glycémie < 70 mg/dL (< 3,9 mmol/L) est considérée comme une hypoglycémie et doit être traitée pour éviter de nouvelles baisses de la glycémie et les conséquences de l'hypoglycémie. Les symptômes de l'hypoglycémie répondent habituellement rapidement à l'ingestion de sucre.

L'hypoglycémie est traitée par l'administration d'une forme de sucre (glucose ou sucrose oraux ou dextrose IV) et/ou de glucagon ou de dasiglucagon. Les patients à risque d'hypoglycémie doivent avoir du glucagon ou du dasiglucagon à la maison et ailleurs et les membres de la famille et les personnes de confiance doivent être formés à la prise en charge des urgences hypoglycémiques.

Une hyperglycémie peut résulter d'une trop forte dose d'insuline au coucher, ce qui peut faire baisser la glycémie et stimuler une réponse de contre-régulation, aboutissant à une hyperglycémie matinale (phénomène de Somogyi). L'hyperglycémie matinale inexpliquée peut être plus souvent la conséquence de l'augmentation précoce du taux de l'hormone de croissance (phénomène de l'aube). Dans ce cas, la dose d'insuline du soir doit être augmentée, être injectée plus tard ou le type d'insuline doit être modifié au profit d'une préparation à action prolongée.

Une hypokaliémie suscitée par des déplacements intracellulaires du potassium secondaires à une stimulation de la pompe Na-K induite par l'insuline, est rarement observée. L'hypokaliémie se produit plus fréquemment dans les situations aiguës, lorsque les stocks de potassium de l'organisme sont épuisés et que l'insuline IV est utilisée.

Les réactions locales allergiques aux sites d'injections d'insuline sont rares, notamment depuis l'utilisation d'insulines humaines, mais elles peuvent encore survenir chez les patients présentant une allergie au latex en raison du caoutchouc contenu dans les bouchons des flacons. Ces réactions peuvent entraîner une douleur et une brûlure immédiates suivies d'un érythème, d'un prurit et d'une induration, cette dernière pouvant persister plusieurs jours. La plupart des réactions disparaissent spontanément quelques semaines après la poursuite des injections et ne nécessitent pas de traitement particulier, bien que les antihistaminiques puissent apporter une amélioration des symptômes.

La réaction allergique généralisée à l'insuline humaine est extrêmement rare mais peut se produire lors de la reprise de l'insuline après un arrêt du traitement. Les symptômes se développent entre 30 min à 2 heures après l'injection et se manifestent par une urticaire, un angio-œdème/œdème de Quincke, un prurit, un bronchospasme et un choc anaphylactique. Le traitement par antihistaminiques suffit souvent mais l'adrénaline et les glucocorticoïdes IV peuvent être nécessaires. Si un traitement par insuline est nécessaire après une réaction allergique généralisée, des tests cutanés avec un panel de préparations d'insuline purifiées et une désensibilisation doivent être pratiqués.

L'hypertrophie locale des graisses, ou la lipohypertrophie, est une réaction fréquente provoquée par l'effet lipogénique de l'insuline. La lipohypertrophie peut induire une variabilité de l'absorption de l'insuline et peut être évitée en faisant tourner les sites d'injection.

La lipoatrophie, une perte de tissu adipeux sous-cutané, est supposée résulter d'une réaction immunitaire à un composant de la préparation d'insuline. Elle est devenue très rare depuis l'utilisation des insulines humaines et peut être traitée par des glucocorticoïdes.

Les anticorps anti-insuline circulants sont une cause très rare de résistance à l'insuline chez les patients qui prennent de l'insuline animale et parfois chez ceux qui prennent des insulines humaines et analogues. La résistance à l'insuline due aux anticorps anti-insuline circulants peut parfois être traitée en changeant de préparations d'insuline (p. ex., de l'insuline animale à l'insuline humaine) et en administrant des glucocorticoïdes ou des immunosuppresseurs, et parfois par une plasmaphérèse si nécessaire.

Références pour l'insuline

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2. 2. Renard E. Automated insulin delivery systems: from early research to routine care of type 1 diabetes. Acta Diabetol. 2023;60(2):151-161. doi:10.1007/s00592-022-01929-5

3. 3. Grunberger G, Sherr J, Allende M, et al. American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline: The Use of Advanced Technology in the Management of Persons With Diabetes Mellitus. Endocr Pract. 2021;27(6):505-537. doi:10.1016/j.eprac.2021.04.008

Sulfonylurées

Les sulfonylurées (p. ex., glyburide, glipizide, glimepride) sont des insulino-sécrétagogues. Elles diminuent la glycémie en stimulant la sécrétion d'insuline par les cellules bêta pancréatiques et peuvent améliorer secondairement la sensibilité à l'insuline périphérique et hépatique en réduisant la glucotoxicité. Les sulfonylurées de première génération (acétohexamide, chlorpropamide, tolazamide, tolbutamide) sont plus susceptibles d'entraîner des effets indésirables et sont rarement utilisées. Toutes les sulfonylurées favorisent l'hyperinsulinémie et une prise de poids de 2 à 5 kg, qui avec le temps peut potentialiser la résistance à l'insuline et limiter leur utilité. Tous peuvent entraîner une hypoglycémie. Les facteurs de risque de survenue d'une hypoglycémie sont un âge > 65 ans, la prise de médicaments à longue durée d'action (en particulier le chlorpropamide, le glyburide ou le glipizide), une alimentation et des exercices physiques irréguliers et une insuffisance hépatique ou rénale.

L'hypoglycémie provoquée par des médicaments à longue durée d'action peut persister plusieurs jours après l'arrêt du traitement, susciter un handicap neurologique permanent et, exceptionnellement, être fatale. Pour ces raisons, certains praticiens hospitalisent les patients présentant une hypoglycémie, en particulier les personnes âgées. Le chlorpropamide peut également être à l'origine d'un syndrome de sécrétion inappropriée de l'ADH. La plupart des patients traités par des sulfonylurées seules nécessitent finalement d'autres médicaments pour obtenir une normoglycémie, suggérant que les sulfonylurées peuvent entraîner un épuisement du fonctionnement des cellules pancréatiques bêta. Cependant, l'aggravation de l'altération de la sécrétion d'insuline et de la résistance à l'insuline est probablement davantage liée aux caractéristiques du diabète lui-même qu'aux médicaments utilisés pour le traiter.

Sécrétagogues de l'insuline à action rapide

Les sécrétagogues de l'insuline à courte durée d'action (répaglinide, nateglinide) stimulent la sécrétion d'insuline de façon similaire aux sulfonylurées. Ils agissent plus vite et peuvent stimuler la sécrétion d'insuline davantage au cours des repas qu'au cours des périodes interprandiales. Ainsi, ils sont particulièrement efficaces pour réduire l'hyperglycémie postprandiale et semblent présenter un moindre risque d'hypoglycémie. Ils peuvent entraîner une prise de poids, mais apparemment moins que les sulfonylurées. Les patients qui n'ont pas répondu à d'autres médicaments oraux (p. ex., sulfonylurées, metformine) sont peu susceptibles de répondre à ces médicaments.

Biguanides

Les biguanides (metformine) abaissent la glycémie en diminuant la production hépatique de glucose (gluconéogenèse et glycogénolyse). Ils sont considérés comme des sensibilisants périphériques à l'insuline, mais la stimulation de l'assimilation périphérique du glucose pourrait résulter de la seule diminution de la production hépatique de glucose. Les biguanides diminuent également le taux des lipides et l'absorption digestive de certains nutriments, augmentent la sensibilité des cellules bêta au glucose circulant. La metformine est le seul biguanide disponible dans le commerce aux États-Unis. Elle est au moins aussi efficace que les sulfonylurées, n'entraîne que rarement des hypoglycémies et peut être utilisée sans danger avec d'autres médicaments ou avec l'insuline. En outre, la metformine n'induit pas de prise de poids et peut même favoriser un amaigrissement en réduisant l'appétit. Cependant, la metformine a souvent des effets digestifs indésirables (p. ex., dyspepsie, diarrhée) qui, chez la plupart des patients, régressent avec le temps. Moins souvent, la metformine favorise une malabsorption de la vitamine B12, mais l'apparition d'une anémie cliniquement significative est rare.

La contribution de la metformine aux acidoses lactiques potentiellement mortelles est très rare, mais ce médicament est contre-indiqué chez les patients à risque d'acidémie (dont ceux présentant une maladie rénale significative, une hypoxie ou une maladie respiratoire sévère, un alcoolisme, d'autres formes d'acidose métabolique ou une déshydratation). La metformine doit être interrompue lors d'un acte chirurgical, de l'administration de produits de contraste IV et de toute maladie grave. Beaucoup de patients traités en monothérapie par la metformine nécessiteront finalement un médicament supplémentaire.

Thiazolidinediones

Les thiazolidinediones (TZDs—pioglitazone, rosiglitazone) diminuent la résistance périphérique à l'insuline (insulino-sensibilisants). Les médicaments se lient à un récepteur nucléaire principalement présent dans les cellules adipeuses (peroxisome-proliferator-activated receptor-gamma [PPAR-γ]) qui est impliqué dans la transcription des gènes qui régulent le métabolisme du glucose et des lipides. Les thiazolidinediones augmentent également les taux d'HDL, diminuent les triglycérides et peuvent avoir des effets anti-inflammatoires et anti-athéromateux. Les thiazolidinediones sont aussi efficaces que les sulfonylurées et la metformine pour diminuer l'HbA1C. Les thiazolinediones (TZD) peuvent être bénéfiques dans le traitement de la maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD [Metabolic dysfunction–Associated Liver Disease]) (précédemment appelée stéatose hépatique non alcoolique [non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD]).

Bien qu'une thiazolidinedione (troglitazone) ait été à l'origine d'insuffisance hépatique aiguë, les médicaments actuellement disponibles ne se sont pas avérés hépatotoxiques. Néanmoins, la surveillance périodique de la fonction hépatique est recommandée. Les thiazolidinediones peuvent provoquer des œdèmes périphériques, en particulier chez les patients qui prennent de l'insuline, et peuvent aggraver une insuffisance cardiaque chez les malades à risque. La prise de poids, due à une rétention de liquide et à une augmentation de la masse du tissu adipeux, est fréquente et peut être très importante (> 10 kg) chez certains patients. La rosiglitazone peut augmenter le risque d'insuffisance cardiaque, d'angor, d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral et de fracture. La pioglitazone peut augmenter le risque de cancer de la vessie (bien que les données soient contradictoires), d'insuffisance cardiaque, et de fractures (1, 2, 3, 4, 5).

Inhibiteurs de l'alpha-glucosidase

Les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase (acarbose, miglitol) inhibent de façon compétitive les enzymes intestinales qui hydrolysent les glucides complexes d'origine alimentaire; ces glucides sont digérés et absorbés plus lentement, réduisant ainsi la glycémie postprandiale. Les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase sont moins efficaces que les autres antidiabétiques oraux pour réduire la glycémie, et les patients arrêtent souvent les médicaments car ils peuvent causer des dyspepsies, des flatulences et de la diarrhée. Mais ces médicaments sont par ailleurs sûrs pouvant être utilisés en association avec tous les autres médicaments antihyperglycémiques oraux et avec l'insuline.

Inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4

Les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (p. ex., alogliptine, linagliptine, saxagliptine, sitagliptine) prolongent l'action du glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) endogène en inhibant l'enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), qui participe à la dégradation du GLP-1. Le GLP-1 est un peptide fabriqué dans l'intestin grêle qui stimule la sécrétion d'insuline et inhibe la sécrétion du glucagon qui prolonge son action et abaisse ainsi la glycémie. Il existe une légère augmentation du risque de pancréatite avec les inhibiteurs de la DPP-4, mais ils sont par ailleurs considérés comme sûrs et bien tolérés. La diminution de l'HbA1C est modeste avec les inhibiteurs de la DPP-4.

Inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2

Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2 (SGLT2) (bexagliflozine, canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine, ertugliflozine) inhibent le SGLT2 dans le tubule proximal du rein, ce qui bloque la réabsorption du glucose provoquant ainsi une glycosurie, et réduit la glycémie. Les inhibiteurs de SGLT2 peuvent aussi favoriser une perte de poids modérée et abaisser la pression artérielle (6,7). Les inhibiteurs de SGLT-2 diminuent la mortalité, des événements cardiovasculaires indésirables majeurs et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez les patients présentant un risque accru de maladie cardiovasculaire. En outre, les inhibiteurs de SGLT-2 préviennent la progression de la maladie rénale chronique chez les diabétiques qui ont une réduction du débit de filtration glomérulaire ou chez ceux qui ont une albuminurie.

Les effets néfastes les plus courants sont les infections génito-urinaires, en particulier les infections mycosiques. Des symptômes orthostatiques peuvent également survenir. Les inhibiteurs de SGLT-2 peuvent provoquer une acidocétose diabétique en cas de diabète de type 1 et de type 2 et l'acidocétose peut survenir avec des glycémies plus basses que du fait des autres causes d'acidocétose diabétique. Le diagnostic d'acidocétose diabétique euglycémique due à des inhibiteurs de SGLT-2 est souvent retardé en raison de glycémies basses. Une grande étude a montré une augmentation de l'amputation des membres inférieurs sous canagliflozine (8).

Agoniste de la dopamine

La bromocriptine est un agoniste dopaminergique qui abaisse l'HbA1C d'environ 0,5% par un mécanisme inconnu. Bien qu'elle soit disponible pour le diabète de type 2, elle n'est pas couramment utilisée en raison d'effets indésirables potentiels.

Références pour les médicaments antihyperglycémiants oraux

1. 1. Azhari HF, Dawson J. Clinical implications of fracture severity risk with pioglitazone: a systematic review and meta-analysis of clinical randomized trials. Front Pharmacol. 2025;16:1357309. Published 2025 Mar 6. doi:10.3389/fphar.2025.1357309

2. 2. Lewis JD, Habel LA, Quesenberry CP, et al. Pioglitazone Use and Risk of Bladder Cancer and Other Common Cancers in Persons With Diabetes. JAMA. 2015;314(3):265-277. doi:10.1001/jama.2015.7996

3. 3. Liao HW, Saver JL, Wu YL, Chen TH, Lee M, Ovbiagele B. Pioglitazone and cardiovascular outcomes in patients with insulin resistance, pre-diabetes and type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2017;7(1):e013927. doi:10.1136/bmjopen-2016-013927

4. 4. Page RL 2nd, O'Bryant CL, Cheng D, et al. Drugs That May Cause or Exacerbate Heart Failure: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2016;134(6):e32-e69. doi:10.1161/CIR.0000000000000426

5. 5. Tuccori M, Filion KB, Yin H, Yu OH, Platt RW, Azoulay L. Pioglitazone use and risk of bladder cancer: population based cohort study. BMJ. 2016;352:i1541. doi:10.1136/bmj.i1541

6. 6. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025;48(1 Suppl 1):S181-S206. doi:10.2337/dc25-S009

7. 7. Agarwal A, Mustafa R, Manja V, et al. Cardiovascular, kidney related, and weight loss effects of therapeutics for type 2 diabetes: a living clinical practice guideline. BMJ. 2025;390:e082071. Published 2025 Aug 14. doi:10.1136/bmj-2024-082071

8. 8. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-657. doi:10.1056/NEJMoa1611925

Agonistes du récepteur Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

Les agonistes du récepteur du GLP-1 simulent les effets du GLP-1, un peptide fabriqué dans l'intestin grêle qui augmente la sécrétion d'insuline glucose-dépendante et ralentit la vidange gastrique. Les agonistes du GLP-1 peuvent également réduire l'appétit et favoriser la perte de poids et stimuler la prolifération des cellules bêta. Les exemples comprennent l'exénatide (une hormone incrétine), le lixisénatide, le liraglutide, le dulaglutide, l'albiglutide et le sémaglutide. Des formulations sont disponibles pour le dosage 2 fois/jour, 1 fois/jour et 1 fois/semaine. Tous les agonistes du GLP-1 sont administrés sous forme d'injections sous-cutanées et le sémaglutide est également disponible sous forme orale.

Les effets indésirables les plus fréquents des agonistes du GLP-1 sont gastro-intestinaux, en particulier des nausées et des vomissements. Les agonistes du GLP-1 provoquent également une légère augmentation du risque de pancréatite. Ils sont contre-indiqués en cas d'antécédents personnels ou familiaux de cancer médullaire de la thyroïde parce qu'un risque accru de ce cancer s'est produit chez les rongeurs testés.

Agonistes doubles de l'incrétine (glucose-dependent insulinotropic polypeptide [GIP]/ glucagon-like peptide-1 [GLP-1] receptor agonist)

Le tirzépatide, un agoniste des récepteurs GIP/GLP1 est disponible pour le traitement du diabète de type 2. C'est un peptide qui agit comme un agoniste des récepteurs GIP et GLP1. Le GIP et le GLP-1 sont des incrétines qui sont produites dans l'intestin grêle. Le tirzépatide augmente la sécrétion d'insuline glucose-dépendante, diminue la sécrétion de glucagon et ralentit la vidange gastrique. Il diminue également l'appétit et induit une perte de poids.

Le tirzépatide est utilisé pour le traitement de l'obésité chez les adultes atteints de diabète, et en association avec la pioglitazone pour la stéatose hépatique associée au dysfonctionnement métabolique (1, 2).

Analogue de l'amyline

Le pramlintide, un analogue de l'amyline, mime l'action de l'amyline, une hormone pancréatique sécrétée par les cellules bêta qui concourt à la régulation de la glycémie postprandiale. La pramlintide supprime la sécrétion postprandiale de glucagon, ralentit la vidange gastrique et favorise la satiété. Elle est administrée par injection et est utilisée en association avec l'insuline au moment des repas. Les diabétiques de type 1 reçoivent 30 à 60 mcg en sous-cutané avant les repas et les diabétiques de type 2, 120 mcg.

Références pour les médicaments antihyperglycémiants injectables

1. 1. Agarwal A, Mustafa R, Manja V, et al. Cardiovascular, kidney related, and weight loss effects of therapeutics for type 2 diabetes: a living clinical practice guideline. BMJ. 2025;390:e082071. Published 2025 Aug 14. doi:10.1136/bmj-2024-082071

2. 2. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025;48(1 Suppl 1):S181-S206. doi:10.2337/dc25-S009

Références pour les médicaments modificateurs de la maladie

1. 1. Herold KC, Bundy BN, Long SA, et al. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes [published correction appears in N Engl J Med. 2020 Feb 6;382(6):586]. N Engl J Med. 2019;381(7):603-613. doi:10.1056/NEJMoa1902226

2. 2. Ramos EL, Dayan CM, Chatenoud L, et al. Teplizumab and β-Cell Function in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2023;389(23):2151-2161. doi:10.1056/NEJMoa2308743

3. 3. Sims EK, Bundy BN, Stier K, et al. Teplizumab improves and stabilizes beta cell function in antibody-positive high-risk individuals. Sci Transl Med 2021;13(583):eabc8980. doi:10.1126/scitranslmed.abc8980

Références pour les médicaments adjuvants

1. 1. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 10. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025;48(1 Suppl 1):S207-S238. doi:10.2337/dc25-S010

2. 2. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 11. Chronic Kidney Disease and Risk Management: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025;48(1 Suppl 1):S239-S251. doi:10.2337/dc25-S011

3. 3. Garber AJ, Handelsman Y, Grunberger G, et al: Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm--2020 executive summary. Endocrine Practice. 26:107–139, 2020.

4. 4. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al: 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 73(24):3168–3209, 2019. doi: 10.1016/j.jacc.2018.11.002

5. 5. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025;48(1 Suppl 1):S181-S206. doi:10.2337/dc25-S009