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Néoplasies endocriniennes multiples, type 1 (NEM1)

(Adénomatose endocrinienne multiple de type I; syndrome de Wermer)

Par

Patricia A. Daly

, MD, University of Virginia;


Lewis Landsberg

, MD, Northwestern University Feinberg School of Medicine

Dernière révision totale mars 2019| Dernière modification du contenu mars 2019
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La néoplasie endocrinienne multiple type 1 (NEM1) est un syndrome héréditaire caractérisé par une hyperplasie ou parfois des adénomes des glandes parathyroïdes, des tumeurs des cellules des îlots pancréatiques (également appelées tumeurs neuroendocrines pancréatiques) et/ou des tumeurs hypophysaires. Des gastrinomes duodénaux, des tumeurs carcinoïdes du tube digestif de la bouche au duodénum, des adénomes surrénaliens bénins et des lipomes sont également observés. Les signes sont le plus souvent une hyperparathyroïdie et une hypercalcémie asymptomatique. Le dépistage génétique permet de détecter les porteurs de l'anomalie génétique. Le diagnostic repose sur des dosages hormonaux et des moyens d'imagerie. Les tumeurs sont enlevées chirurgicalement lorsque cela est possible.

La NEM1 est causée par une mutation-perte-de-fonction du gène qui code la ménine, une protéine nucléaire; > 500 mutations de ce gène ont été identifiées. La fonction exacte de la ménine est inconnue, mais il semble qu'elle ait des effets suppresseurs de tumeur. Certaines mutations sont supposées être associées à un taux plus élevé de développement de tumeurs neuroendocrines pancréatiques, un taux plus élevé de métastases à distance et une maladie plus agressive (1).

Environ 40% des cas de NEM1 décrits comportent des tumeurs des 3 glandes:

  • Parathyroïdes

  • Pancréas

  • Hypophyse

Presque n'importe quelle association de tumeurs et de complexes symptomatiques décrits ci-dessous est possible. Un patient présentant une mutation du gène NEM1 et l'une des tumeurs du spectre de la NEM1 a un risque de développer ultérieurement toutes les autres tumeurs. L’âge de début varie de 4 à 81 ans, mais le pic d’incidence se produit au cours de la 2e et la 3e décennie. L'homme est autant touché que la femme.

Références générales

  • 1. Perrier ND: From initial description by Wermer to present-day MEN1: What have we learned? World J Surg 42(4):1031–1035, 2018.

Symptomatologie

Les caractéristiques cliniques dépendent des éléments glandulaires affectés (voir tableau Pathologies associées à des syndromes de néoplasie endocrinienne multiple).

Parathyroïde

Une hyperparathyroïdie est présente chez 95% des patients. Une hypercalcémie asymptomatique en est la manifestation la plus fréquente, mais environ 25% des patients présentent des signes de lithiase rénale ou de néphrocalcinose. Contrairement aux cas sporadiques d'hyperparathyroïdie, l'hyperplasie diffuse, qui est souvent asymétrique, est typique.

Pancréas

Des tumeurs des îlots pancréatiques (également connues sous le nom de tumeurs pancréatiques neuroendocrines) surviennent dans 30 à 90% des cas. Les tumeurs sont généralement multicentriques et elles synthétisent parfois plusieurs hormones. Il s’agit habituellement d’adénomes multiples ou d'une hyperplasie diffuse des îlots de Langerhans; ces tumeurs peuvent se former dans l'intestin grêle, plutôt que dans le pancréas. Environ 30% des tumeurs sont malignes et s’accompagnent de métastases locorégionales ou à distance. Les tumeurs malignes des cellules des îlots pancréatiques ont souvent, dans la NEM 1, une évolution plus favorable que les tumeurs malignes de survenue sporadique.

La tumeur entéropancréatique fonctionnelle la plus fréquente des NEM 1 est le gastrinome, qui peut se développer à partir du pancréas ou du duodénum. Jusqu'à 80% des patients qui ont une NEM 1 ont soit plusieurs ulcères gastro-duodénaux dus à l'augmentation de la sécrétion acide gastrique stimulée par la sécrétion de gastrine ou des taux de gastrine élevés mais asymptomatiques.

Les insulinomes sont la deuxième tumeur pancréatique fonctionnelle la plus fréquente et peut entraîner une hypoglycémie à jeun. Les tumeurs sont souvent petites et multiples. L'âge d'apparition est souvent < 40 ans.

Les tumeurs entéropancréatiques non fonctionnelles surviennent chez environ 1/3 des patients qui ont une NEM 1. La plupart des cellules insulaires, y compris les tumeurs non fonctionnelles, sécrètent du polypeptide pancréatique. Bien que sa signification clinique soit inconnue, il peut être utile de dépister le polypeptide pancréatique. Le risque de métastases et de mort est corrélé à la taille de la tumeur non sécrétante.

Moins fréquemment, d'autres tumeurs fonctionnelles entéropancréatiques peuvent survenir en cas de NEM 1. Une diarrhée sécrétoire sévère peut se développer et provoquer une déplétion liquidienne et la perte d'électrolytes en cas de tumeurs non issues des cellules bêta. Ce syndrome (choléra pancréatique) associant diarrhée aqueuse, hypokaliémie et achlorhydrie (WHDA; choléra pancréatique), a été attribué au polypeptide intestinal vasoactif, bien que d'autres hormones intestinales ou sécrétagogues (dont les prostaglandines) puissent être impliquées. L'hypersécrétion de glucagon, de somatostatine, de chromogranine, ou de calcitonine, une sécrétion ectopique d'ACTH ou de corticotropin-releasing hormone (cause de syndrome de Cushing), et une hypersécrétion de growth hormone–releasing hormone (hormone de libération de l'hormone de croissance, cause d'acromégalie) sont parfois observées dans les tumeurs à cellules non-bêta.

Hypophyse

Des tumeurs hypophysaires surviennent chez environ 15 à 42% des patients atteints de NEM 1. De 25 à 90% sont des prolactinomes. Environ 25% des tumeurs hypophysaires sécrètent de l’hormone de croissance ou de l’hormone de croissance et de la prolactine. Un excès de prolactine peut provoquer une galactorrhée chez la femme touchée, et un excès d'hormone de croissance provoque une acromégalie cliniquement indiscernable de l'acromégalie de survenue sporadique. Environ 3% des tumeurs sécrètent de l’ACTH à l’origine d’une maladie de Cushing. La plupart des autres tumeurs hypophysaires ne sont pas fonctionnelles.

La croissance locale de la tumeur peut entraîner des troubles visuels, des céphalées et un hypopituitarisme.

Les tumeurs hypophysaires des patients qui ont une NEM 1 peuvent être plus grandes et être plus agressives et survenir à un âge plus précoce que les tumeurs sporadiques de l'hypophyse; cependant, une récente étude de cohorte à long terme a révélé que les tumeurs hypophysaires associées au gène NEM 1 étaient plus indolentes, semblables aux tumeurs hypophysaires sporadiques (1).

Autres manifestations

Des tumeurs carcinoïdes, en particulier celles dérivées de l'intestin primitif antérieur (thymus, poumons, estomac), se produisent chez 5 à 15% des patients porteurs de NEM 1. Les carcinoïdes thymiques sont plus fréquents chez les hommes atteints. Un syndrome carcinoïde peut survenir.

Des adénomes se produisent chez 10 à 20% des patients et peuvent être bilatéraux.

L'hyperplasie adénomateuse de la thyroïde est rare dans les NEM 1. La sécrétion hormonale en est rarement anormale et la signification de cette anomalie est incertaine.

De multiples lipomes sous-cutanés et viscéraux, des angiofibromes, des méningiomes, des épendymomes et des collagénomes peuvent également être observés.

Référence pour la symptomatologie

  • 1. de Laat JM, Dekkers OM, Pieterman CR, et al: Long-term natural course of pituitary tumors in patients with MEN1: Results from the Dutch MEN1 Study Group (DMSG). J Clin Endocrinol Metab 100(9):3288–3296, 2015.

Diagnostic

  • Tests génétiques

  • Un bilan clinique des autres tumeurs de la triade

  • Une calcémie, un taux d'hormone parathyroïdienne (PTH), une gastrinémie et une prolactinémie

  • Localisation de la tumeur par IRM, TDM, échographie ou PET/TDM au 18F-FDG

Le syndrome NEM 1 doit être évoqué chez le patient présentant des tumeurs des parathyroïdes, du pancréas ou de l'hypophyse, en particulier en cas d'antécédents familiaux d'endocrinopathie. Le dépistage doit également être envisagé chez les personnes en cas de diagnostic d'hyperparathyroïdie avant l'âge de 30 ans (1). Les sujets à risque doivent subir un test génétique avec séquençage direct de l'ADN du gène NEM 1 et un dépistage clinique d'autres tumeurs NEM 1, dont les suivantes:

Des examens biologiques ou d'imageries complémentaires doivent être pratiqués si ces tests de dépistage suggèrent une anomalie endocrinienne associée à la NEM 1.

Une tumeur pancréatique ou duodénale des cellules non–bêta sécrétant de la gastrine est mise en évidence par une hypergastrinémie en base, une réponse exagérée de la gastrine à l'injection de calcium et un pic paradoxal de gastrinémie après injection de sécrétine. Une tumeur insulino-sécrétante des cellules bêta du pancréas est diagnostiquée par la mise en évidence d'une hypoglycémie à jeun avec un taux plasmatique d' insuline élevé. Un taux basal élevé du polypeptide pancréatique ou de la gastrine ou une réponse exagérée de ces hormones à un repas standard peuvent être le premier signe d'une atteinte pancréatique.

L'échographie ou la TDM peuvent permettre de localiser les tumeurs. Comme ces tumeurs sont souvent petites et difficiles à localiser, d'autres examens d'imagerie (p. ex., TDM hélicoïdale [spirale], angiographie, écho-endoscopie, échographie peropératoire) peuvent être nécessaires. L'imagerie thoracique par tomographie par émission de positrons (PET)/TDM au désoxyglucose marqué au fluor-18 [18F] (18F-FDG) peut être utile pour distinguer les tumeurs neuroendocrines bronchopulmonaires des nodules pulmonaires bénins et identifier les carcinoïdes thymiques (2).

Le diagnostic de l'acromégalie repose sur des taux élevés de l'hormone de croissance dont l'élévation n'est pas inhibée par l'administration de glucose et sur des taux plasmatiques augmentés d' insulin-like growth factor 1 (somatomédine C).

Dépistage

Si un cas index est identifié, les parents au 1er degré doivent pouvoir bénéficie d'un dépistage génétique. Bien que le dépistage précoce présymptomatique des membres des familles de NEM1 n’ait pas prouvé son efficacité sur la réduction de la morbidité et de la mortalité, une étude récente de grande cohorte a rapporté un retard cliniquement important entre le diagnostic du cas index et le diagnostic dans le reste de la famille (3).

Un diagnostic génétique préimplantatoire sur les embryons conçus par techniques de reproduction assistée est également disponible.

Certains surveillent les porteurs du gène par une imagerie du pancréas et de l'hypophyse tous les 3 à 5 ans, même si un tel dépistage n'a pas été démontré améliorer les résultats.

Références pour le diagnostic

Traitement

  • Exérèse chirurgicale lorsqu'elle est possible

  • Traitement médical des hypersécrétions hormonales

Le traitement de l'hyperparathyroïdie est essentiellement chirurgical, par parathyroïdectomie subtotale; cependant, l'hyperparathyroïdie récidive fréquemment. L'octréotide et le cinacalcet peuvent contribuer à contrôler une hypercalcémie post-opératoire récurrente ou persistante.

Le prolactinome est généralement traité par des agonistes dopaminergiques; d'autres tumeurs de l'hypophyse sont traitées chirurgicalement.

Le traitement des tumeurs des îlots est plus difficile car les lésions sont souvent petites et difficiles à repérer, elles sont fréquemment multiples et souvent la chirurgie n'est pas curative. Les petites tumeurs (< 2 cm) des cellules des îlots pancréatiques non fonctionnelles peuvent être traitées par une attente vigilante; le risque de métastases hépatiques est significativement plus élevé pour les tumeurs > 3 cm (1).

Le traitement des tumeurs issues des cellules non–bêta et sécrétant de la gastrine est complexe. Lorsque cela est possible, la tumeur est localisée et retirée, même s'il n'est pas établi que la chirurgie diminue la probabilité de maladie métastatique tardive. Si la localisation est impossible, un inhibiteur de la pompe à protons fournit souvent un contrôle à long terme des ulcères gastroduodénaux symptomatiques.

Si aucune tumeur unique n'est trouvée chez les patients présentant un insulinome, une pancréatectomie subtotale distale avec énucléation de toutes les tumeurs palpables de la tête du pancréas est recommandée. Un analogue du diazoxide ou de la somatostatine (octréotide, lanréotide) peuvent permettre de traiter l'hypoglycémie. La streptozocine et d'autres agents cytotoxiques peuvent améliorer les symptômes en réduisant la masse tumorale.

Les analogues de la somatostatine peuvent également bloquer la sécrétion hormonale d'autres tumeurs du pancréas qui ne sécrètent pas de gastrine, et ils sont bien tolérés. Les traitements palliatifs pour les tumeurs métastatiques du pancréas comprennent une chirurgie de réduction de la masse tumorale et une chimio-embolisation de l'artère hépatique. La streptozocine, la doxorubicine et d'autres agents cytotoxiques peuvent soulager les symptômes en réduisant la masse tumorale.

Puisque les tumeurs NEM 1 ne se produisent pas simultanément, les patients ressentent une peur élevée d'apparition de la maladie avec des tumeurs supplémentaires en elles-mêmes ou d'une maladie débutant chez leurs parents. Des études indiquent que cela conduit à une qualité de vie dégradée (mesurée par le bien-être émotionnel et physique), ce qui suggère que les soins médicaux doivent également traiter et traiter le fardeau psychologique de cette maladie (2).

Références pour le traitement

  • 1. Nell S, Verkooijen HM, Pieterman CRC, et al: Management of MEN1 related nonfunctioning pancreatic NETs: A shifting paradigm. Results from the Dutch MEN1 Study Group. Ann Surg 267(6):1155-1160, 2018.

  • 2. Leeuwaarde R Pieterman CRC, Bleiker EMA, et al: High fear of disease occurrence is associated with low quality of life in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: Results from the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 103(6): 2354–2361, 2018.

Points clés

  • Envisager une néoplasie endocrinienne multiple, type 1 (NEM 1) en cas de tumeurs des parathyroïdes, du pancréas et/ou de l'hypophyse.

  • Les principales manifestations cliniques sont celles de l'excès d'hormones, en particulier l'hypercalcémie due à une hyperparathyroïdie.

  • Les patients doivent subir un examen génétique du gène NEM 1 et un bilan clinique à la recherche d'autres tumeurs du syndrome.

  • Les tumeurs sont excisées lorsque cela est possible, mais les lésions sont souvent multiples et/ou difficiles à trouver.

  • Parfois, l'excès d'hormone peut être traité par des médicaments.

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