Le Manuel Merck

Please confirm that you are a health care professional

honeypot link

Déficit en alpha-1-antitrypsine

Par

Robert A. Wise

, MD, Johns Hopkins Asthma and Allergy Center

Vérifié/Révisé juin 2022
Voir l’éducation des patients
Ressources liées au sujet

Le déficit en alpha-1-antitrypsine est une maladie congénitale caractérisée par une diminution du taux d'alpha-1 antitrypsine, un inhibiteur de protéase primitif du tissu pulmonaire, qui entraîne une augmentation de la destruction des tissus par les protéases et un emphysème chez l'adulte. L'accumulation hépatique d'alpha-1-antitrypsine anormale peut provoquer une hépatopathie à la fois chez l'enfant et l'adulte. Le taux sérique d'alpha-1-antitrypsine < 11 mmol/L (< 80 mg/dL) confirme le diagnostic. Le traitement repose sur l'arrêt du tabac, les bronchodilatateurs, un traitement précoce des infections et, dans certaines indications précises, un traitement substitutif par alpha-1-antitrypsine. Une atteinte hépatique sévère peut conduire à une transplantation hépatique. Le pronostic est principalement lié à la sévérité de l'atteinte pulmonaire.

Physiopathologie du déficit en alpha1-antitrypsine

L'alpha-1-antitrypsine est un inhibiteur de l'élastase des neutrophiles (antiprotéase). Sa fonction principale est de protéger les poumons de la destruction tissulaire régulée par les protéases. L'alpha-1-antitrypsine est synthétisée en majeure partie par les hépatocytes et les monocytes et diffuse de façon passive par la circulation sanguine jusqu'aux poumons; une quantité moindre est produite par les cellules épithéliales et les macrophages alvéolaires. La conformation de la protéine (et, par conséquent, sa fonction) et la quantité d'alpha-1-antitrypsine circulante sont déterminées par l'expression codominante d'allèles d'origine parentale; > 90 allèles différents ont été identifiés et décrits pour le phénotype "protease inhibitor" (PI*).

Foie

La transmission de certains variants alléliques entraîne des modifications structurales des molécules d'alpha-1-antitrypsine, ce qui conduit à leur polymérisation et à leur accumulation dans les hépatocytes. L'accumulation hépatique de molécules d'alpha-1-antitrypsine anormales provoque un ictère cholestatique néonatal Cholestase néonatale La cholestase est un dysfonctionnement de la sécrétion de bilirubine par le foie, entraînant une hyperbilirubinémie conjuguée et un ictère. Elle a nombreuses causes, qui sont identifiées par... en apprendre davantage chez 10 à 20% des patients; les autres patients sont probablement en mesure d'éliminer la protéine anormale, bien que le mécanisme protecteur exact ne soit pas clair. Environ 20% des cas d'atteinte hépatique néonatale impliquent le développement d'une cirrhose dans l'enfance. Environ 10% des patients, n'ayant pas présenté de maladie hépatique infantile développent une cirrhose Cirrhose La cirrhose est une étape tardive de la fibrose hépatique qui a entraîné une distorsion diffuse de l'architecture hépatique. La cirrhose est caractérisée par des nodules de régénération entourés... en apprendre davantage à l'âge adulte. L'atteinte hépatique augmente le risque de cancer du foie.

Atteinte pulmonaire

Dans les poumons, le déficit en alpha-1-antitrypsine augmente l'activité de l'élastase des neutrophiles, ce qui favorise la destruction tissulaire aboutissant à l'emphysème (en particulier chez les fumeurs, car la fumée de cigarette augmente également l'activité protéasique). Le déficit en alpha-1-antitrypsine représente 1 à 2% des cas de broncho-pneumopathie chronique obstructive Broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une obstruction des voies respiratoires provoquée par une réponse inflammatoire à des toxiques inhalés, souvent la fumée de cigarette... en apprendre davantage Broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) . Le déficit en alpha-1-antitrypsine provoque le plus souvent un emphysème précoce; la symptomatologie respiratoire apparaît plus précocement chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs mais, dans les deux cas, elle est rare avant l'âge de 25 ans. Certains patients qui ont une bronchectasie Bronchectasies Les bronchectasies sont des dilatations et des destructions des bronches les plus volumineuses dues à une infection et une inflammation chronique. Les causes les plus fréquentes sont la mucoviscidose... en apprendre davantage Bronchectasies présentent un déficit en alpha-1-antitrypsine.

Autres tissus

D'autres troubles éventuellement liés aux variants alléliques de l'alpha-1-antitrypsine sont une panniculite Panniculite Une panniculite est une inflammation de la graisse sous-cutanée qui peut avoir diverses causes. Le diagnostic repose sur le bilan clinique et la biopsie. Le traitement est celui de la cause... en apprendre davantage Panniculite (inflammation du tissu sous-cutané), des hémorragies mettant en jeu le pronostic vital (par le biais d'une mutation qui transforme l'alpha-1-antitrypsine d'un élastase des neutrophiles en un inhibiteur de facteurs de la coagulation), des anévrismes, une rectocolite ulcéro-hémorragique Rectocolite hémorragique La rectocolite ulcéro-hémorragique est une maladie inflammatoire et ulcérative chronique, localisée à la muqueuse colique, caractérisée le plus souvent par une diarrhée hémorragique. Une symptomatologie... en apprendre davantage Rectocolite hémorragique , une vascularite avec présence d'anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) et glomérulonéphrite.

Classification du déficit en alpha1-antitrypsine

Le phénotype normal PI est PI*MM. Plus de 95% des personnes présentant un déficit sévère en alpha-1-antitrypsine et un emphysème sont homozygotes pour l'allèle Z (PI*ZZ) et ont des taux d'alpha-1-antitrypsine d'environ 30 à 40 mg/dL (5 à 6 micromoles/L). La prévalence dans la population générale est de 1/1500 à 1/5000. La plupart des sujets sont Blancs, originaires de l'Europe du Nord; l'allèle Z est rare chez les descendants d'Asiatiques et les sujets noirs. Bien que l'emphysème soit habituel chez les patients PI*ZZ, de nombreux patients non-fumeurs, qui sont homozygotes pour PI*ZZ, ne développent pas d'emphysème; les patients qui développent le trouble ont généralement des antécédents familiaux de BPCO. Les fumeurs de phénotype PI*ZZ ont une espérance de vie inférieure par rapport aux non-fumeurs de phénotype PI*ZZ, qui ont eux-mêmes une espérance de vie plus brève que les sujets P*MM non-fumeurs et fumeurs. Les sujets fumeurs de phénotype hétérozygote PI*MZ sont plus susceptibles de présenter un déclin plus rapide du volume expiratoire maximal en 1 s (VEMS1) au fil du temps que la population générale.

D'autres phénotypes rares comprennent PI*SZ et deux types caractérisés par des allèles n'induisant pas d'expression protéique, PI*Z-null et PI*null-null (voir tableau Expression phénotypique dans le déficit en alpha-1-antitrypsine Expression phénotypique dans le déficit en alpha-1-antitrypsine Expression phénotypique dans le déficit en alpha-1-antitrypsine ). Le phénotype null se traduit par des concentrations plasmatiques d'alpha-1-antitrypsine indétectables. Des concentrations plasmatiques normales d'alpha-1-antitrypsine non fonctionnelle peuvent survenir en cas de mutations rares.

Tableau

Symptomatologie du déficit en alpha1-antitrypsine

La sévérité de l'atteinte pulmonaire varie fortement selon le phénotype, le statut tabagique et d'autres facteurs. La fonction respiratoire est bien conservée chez certains sujets fumeurs de phénotype PI*ZZ et peut être sévèrement altérée chez certains patients non-fumeurs P*ZZ. Les sujets PI*ZZ dépistés dans les études en population générale (c'est-à-dire, les sujets asymptomatiques ou sans atteinte pulmonaire) ont souvent une meilleure fonction respiratoire, qu'ils soient fumeurs ou non, par rapport aux cas (c'est-à-dire, les sujets identifiés car ils présentent une maladie pulmonaire). L'obstruction des voies respiratoires est plus fréquente chez l'homme, chez les asthmatiques Asthme L'asthme est une inflammation diffuse des voies respiratoires provoquée par divers stimuli induisant une bronchoconstriction partiellement ou complètement réversible. La symptomatologie comprend... en apprendre davantage , en cas d'infections respiratoires à répétition, d'exposition professionnelle aux poussières et en cas d'antécédents familiaux de maladies respiratoires.

La panniculite Panniculite Une panniculite est une inflammation de la graisse sous-cutanée qui peut avoir diverses causes. Le diagnostic repose sur le bilan clinique et la biopsie. Le traitement est celui de la cause... en apprendre davantage Panniculite , une affection inflammatoire des tissus adipeux sous-cutanés, se manifeste par des plaques ou des nodules indurés, sensibles, de coloration anormale, typiquement sur la partie inférieure de l'abdomen, les fesses et les cuisses.

Diagnostic du déficit en alpha-1-antitrypsine

  • Taux sérique d'alpha-1-antitrypsine

  • Génotypage

Un déficit en alpha-1-antitrypsine est suspecté dans les situations suivantes:

  • Sujet fumeur développant un emphysème avant 45 ans

  • Sujet non-fumeur, sans exposition professionnelle, développant un emphysème, quel que soit son âge

  • Patients dont la rx thorax montre un emphysème pulmonaire prédominant dans les lobes inférieurs

  • Patients qui ont des antécédents familiaux d'emphysème ou de cirrhose inexpliquée

  • Les sujets qui ont des antécédents familiaux de déficit en alpha-1-antitrypsine

  • Patients qui ont une panniculite

  • Nouveau-nés avec ictère ou élévation des enzymes hépatiques

  • Patients qui ont des bronchectasies ou une hépatopathie inexpliquées

Le dépistage est habituellement effectué par génotypage. Le diagnostic est confirmé pour un taux sérique d'alpha-1-antitrypsine < 80 mg/dL (< 15 micromoles/L) mesuré par immunodiffusion radiale ou pour un taux < 50 mg/dL (< 9 micromoles/L) mesuré par néphélométrie.

Pronostic du déficit en alpha1-antitrypsine

Globalement, les sujets qui présentent un déficit sévère en alpha-1-antitrypsine et qui n'ont jamais fumé ont une espérance de vie normale et ne souffrent que d'une atteinte modérée de la fonction respiratoire. La cause la plus fréquente de décès en cas de déficit en alpha-1-antitrypsine est l'emphysème, suivi par la cirrhose Cirrhose La cirrhose est une étape tardive de la fibrose hépatique qui a entraîné une distorsion diffuse de l'architecture hépatique. La cirrhose est caractérisée par des nodules de régénération entourés... en apprendre davantage , souvent associée à un carcinome hépatocellulaire Carcinome hépatocellulaire Le carcinome hépatocellulaire se manifeste le plus souvent chez le patient cirrhotique et est fréquent dans les régions où les virus de l'hépatite B ou C sont prévalents. La symptomatologie... en apprendre davantage .

Traitement du déficit en alpha1-antitrypsine

  • Soins de support

  • Pour les atteintes pulmonaires, souvent un traitement substitutif par alpha-1-antitrypsine

Le traitement de l'atteinte pulmonaire repose sur de l'alpha-1-antitrypsine purifiée humaine (60 mg/kg IV en 45 à 60 min 1 fois/semaine ou 250 mg/kg pendant 4 à 6 heures 1 fois/mois [plasma seulement]), qui permet de maintenir une concentration sérique d'alpha-1-antitrypsine au-dessus du niveau protecteur ciblé de 80 mg/dL (35% de la normale). Puisque l'emphysème entraîne des modifications structurelles irréversibles, le traitement ne peut ni réparer l'architecture du poumon lésé, ni améliorer la fonction respiratoire, mais il est administré afin de stopper la progression de l'emphysème. Le traitement est coûteux et est donc réservé aux patients non-fumeurs ayant deux allèles anormaux, une fonction respiratoire altérée de manière légère ou modérée et un diagnostic confirmé par des concentrations sériques d'alpha-1-antitrypsine anormalement basses. Il n'est pas indiqué en cas de maladie sévère et/ou de génotypage montrant un des deux allèles normaux.

L' arrêt du tabac Sevrage tabagique La plupart des fumeurs veulent arrêter de fumer et ont essayé de le faire avec un succès limité. Les interventions efficaces comprennent des conseils pour arrêter de fumer et un traitement pharmacologique... en apprendre davantage , l'utilisation de bronchodilatateurs et le traitement précoce des infections respiratoires sont particulièrement importants chez les patients emphysémateux qui ont un déficit en alpha-1-antitrypsine.

Chez le patient sévèrement atteint d'âge < 60 ans, la transplantation pulmonaire Transplantation pulmonaire et cœur-poumon La transplantation pulmonaire ou cœur-poumon reste une éventualité thérapeutique en cas d'insuffisance ou de défaillance respiratoire à risque de décès malgré un traitement médical optimal.... en apprendre davantage doit être envisagée. La réduction de volume pulmonaire chirurgicale dans le traitement de l'emphysème associé au déficit en alpha-1-antitrypsine est controversée; les résultats sont inférieurs à ceux des patients sans déficit en alpha1-antitrypsine.

Le traitement de l'atteinte hépatique est symptomatique. Le traitement substitutif enzymatique n'apporte aucun bénéfice car la maladie est provoquée par des anomalies fonctionnelles plutôt que par une carence enzymatique. La transplantation hépatique Transplantation hépatique La transplantation hépatique est le 2e type le plus fréquent de transplantation d'organe solide. (Voir aussi Revue générale des transplantations.) Les indications de la transplantation hépatique... en apprendre davantage peut être indiquée en cas d'insuffisance hépatique.

Le traitement de la panniculite n'est pas bien défini. Les corticostéroïdes, les antipaludéens et les tétracyclines ont été utilisés.

Points clés

  • Suspecter un déficit en alpha-1-antitrypsine en cas d'emphysème inexpliqué, de maladie du foie (en particulier chez les nouveau-nés), de panniculite, ou de bronchectasie.

  • Diagnostiquer par génotypage et confirmer en utilisant les taux sériques d'alpha1-antitrypsine < 80 mg/dL (< 15 micromol/L).

  • Traiter des patients sélectionnés (non-fumeurs ayant deux allèles anormaux, qui ont une fonction respiratoire altérée de manière légère ou modérée et des concentrations sériques d'alpha-1-antitrypsine) par de l'alpha-1-antitrypsine humaine purifiée.

  • Envisager une transplantation hépatique en cas de développement d'une insuffisance hépatique.

Voir l’éducation des patients
REMARQUE : Il s’agit de la version professionnelle. GRAND PUBLIC : AFFICHER LA VERSION GRAND PUBLIC
quiz link

Test your knowledge

Take a Quiz! 
ANDROID iOS
ANDROID iOS
ANDROID iOS
HAUT DE LA PAGE