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La mucoviscidose

Par Beryl J. Rosenstein, MD, Johns Hopkins University School of Medicine and Johns Hopkins Hospital, Cystic Fibrosis Center

La mucoviscidose est une maladie héréditaire qui se caractérise par la production de sécrétions anormales par certaines glandes, ce qui entraîne des dommages au niveau des tissus et des organes, notamment les poumons et le tube digestif.

  • La mucoviscidose est causée par des mutations génétiques héréditaires qui font que des sécrétions épaisses et collantes obstruent les poumons et d'autres organes.

  • Les symptômes typiques incluent des vomissements et des ballonnements abdominaux, des selles liquides et un gain de poids insuffisant chez le nourrisson, de même qu'une toux, une respiration sifflante et de fréquentes infections respiratoires toute la vie durant.

  • Le diagnostic repose sur les résultats du test de la sueur et/ou de l'analyse génétique.

  • La moitié des personnes atteintes de cette maladie vivent jusqu'à la fin de la trentaine.

  • Les traitements incluent des antibiotiques, des bronchodilatateurs, des médicaments visant à fluidifier les sécrétions pulmonaires, des traitements de désobstruction des voies respiratoires, des compléments d'enzymes pancréatiques et des vitamines pour les troubles de la digestion, ainsi qu'un médicament conçu pour améliorer l'activité de la protéine de la mucoviscidose chez les personnes porteuses d'une certaine mutation.

  • Certaines personnes bénéficient d'une transplantation pulmonaire.

La mucoviscidose est la maladie héréditaire la plus fréquente conduisant à une réduction de l'espérance de vie parmi les Blancs. Aux États-Unis, elle touche environ 1 nourrisson blanc sur 3 300 et 1 nourrisson noir sur 15 300. Elle est rare dans la population asiatique. Grâce aux améliorations du traitement permettant une meilleure espérance de vie des personnes atteintes de mucoviscidose, 48 % de ceux qui présentent cette maladie aux États-Unis ont atteint l'âge adulte. La mucoviscidose touche pareillement les garçons et les filles.

Causes

Gènes anormaux

Une personne est atteinte de mucoviscidose lorsqu'elle hérite de deux copies (mutations) défectueuses d'un gène particulier, une de chaque parent. Ce gène contrôle la production d'une protéine qui régule le transport de chlorure et de sodium (sel) à travers les membranes cellulaires. Dans le monde, environ 3 personnes blanches sur 100 sont porteuses d'une copie défectueuse du gène. Les personnes qui présentent une copie défectueuse sont porteuses de la maladie, mais ne tombent pas elles-mêmes malades. Environ 3 personnes blanches sur 10 000 héritent des deux copies défectueuses du gène et développent une mucoviscidose. Chez ces personnes, le transport de chlorure et de sodium est perturbé, augmentant la viscosité des sécrétions dans l'ensemble du corps.

Sécrétions anormales

La mucoviscidose affecte de nombreux organes du corps et la quasi-totalité des glandes qui sécrètent des liquides dans un canal (glandes exocrines). Les organes les plus souvent touchés sont les poumons, le pancréas, les intestins, le foie et la vésicule biliaire, et les organes reproducteurs.

Les poumons sont normaux à la naissance, mais les problèmes peuvent survenir à tout moment par la suite, quand d'épaisses sécrétions (autrement appelées bouchons de mucus) commencent à bloquer les petites voies respiratoires. Les bouchons entraînent des infections bactériennes chroniques et une inflammation qui endommage de manière irréversible les voies respiratoires (c'est ce qu'on appelle la bronchiectasie). Ces problèmes rendent la respiration de plus en plus difficile et limitent la capacité des poumons à transférer l'oxygène au sang. De plus, les personnes développent de fréquentes infections respiratoires bactériennes.

Dans le pancréas, le blocage des canaux empêche les enzymes digestives d'atteindre l'intestin. Le nombre insuffisant de ces enzymes conduit à une mauvaise absorption des graisses, des protéines et des vitamines. Cette mauvaise absorption, à son tour, peut entraîner des carences nutritionnelles et des retards de croissance. Á terme, le pancréas peut devenir cicatriciel et ne plus produire suffisamment d'insuline, provoquant un diabète chez certaines personnes.

Les intestins peuvent être obstrués par des sécrétions épaisses. Cette obstruction est fréquente immédiatement après la naissance (on parle alors d'iléus méconial). Les enfants plus âgés et les adultes peuvent également avoir des problèmes de constipation et d'obstruction intestinale.

Les glandes sudoripares sécrètent du liquide contenant plus de sel que la normale, ce qui augmente le risque de déshydratation.

Symptômes

Environ 15 à 20 % des nouveau-nés atteints de mucoviscidose ont un iléus méconial, qui provoque des vomissements, une distension abdominale et une absence de selles. L'iléus méconial est parfois compliqué par une perforation de l'intestin, affection dangereuse causant une péritonite et qui, en l'absence de traitement, conduit à un choc et au décès de l'enfant. Certains nouveau-nés présentent une torsion de l'intestin sur lui-même (volvulus) ou un développement incomplet de l'intestin. Les nouveau-nés qui ont un iléus méconial développent presque toujours d'autres symptômes de mucoviscidose. Le méconium peut également obstruer temporairement le gros intestin chez certains nouveau-nés atteints de mucoviscidose, si bien que les premières selles peuvent se faire attendre jusqu'à un ou deux jours après la naissance.

Un retard pour retrouver le poids de naissance ou une faible prise de poids entre 4 et 6 semaines de vie constitue souvent le premier symptôme de mucoviscidose chez les nourrissons qui ne présentent pas d'iléus méconial. Cette faible prise de poids est due à la mauvaise absorption des nutriments liée aux quantités inadéquates d'enzymes pancréatiques. Le nourrisson a des selles fréquentes, compactes, malodorantes et huileuses, et peut présenter une distension abdominale. En l'absence de traitement, la prise de poids chez le nourrisson et l'enfant plus âgé est lente malgré un appétit robuste ou normal.

À moins que le diagnostic ne soit posé au moment du dépistage des nouveau-nés, environ la moitié des enfants atteints de mucoviscidose viennent d'abord consulter en raison d'une toux fréquente, d'une respiration sifflante et d'infections respiratoires. La toux, symptôme le plus perceptible, s'accompagne souvent de haut-le-cœur, de vomissements et de troubles du sommeil. Les enfants peuvent avoir du mal à respirer, avoir une respiration sifflante, ou les deux. À mesure que la maladie progresse, les symptômes ont tendance à gagner en fréquence, le thorax prend la forme d'un tonneau et le manque d'oxygène peut donner aux doigts une apparence de baguettes de tambour (voir Hippocratisme) et faire bleuir le lit des ongles. Des polypes peuvent se former à l'intérieur du nez. Les sinus peuvent se remplir d'épaisses sécrétions, entraînant des sinusites chroniques ou récidivantes.

Les enfants plus âgés et les adultes peuvent subir des épisodes intermittents d'obstruction intestinale modifiant l'aspect des selles, provoquant des crampes abdominales douloureuses, une constipation, une baisse de l'appétit, et parfois des vomissements.

Lorsqu'un enfant ou un adulte atteint de mucoviscidose transpire de façon excessive par temps chaud ou en raison d'une fièvre, il peut s'ensuivre une déshydratation liée à la perte plus importante de sel et d'eau. On pourra alors remarquer la formation de cristaux de sel, voire reconnaître un goût salé sur la peau de l'enfant.

Les adolescents présentent souvent un retard de croissance, une puberté plus tardive et une baisse de l'endurance physique. À mesure que la maladie évolue, l'infection pulmonaire devient un problème majeur. La récidive de bronchite et de pneumonie détruit progressivement les poumons.

Complications

L'absorption inadéquate des vitamines liposolubles — A, D, E et K — peut aboutir à une cécité nocturne, une ostéoporose, une anémie, des troubles de la coagulation et à des problèmes neurologiques. Chez environ 20 % des nourrissons et tout-petits qui ne sont pas traités, la paroi du rectum ressort par l'anus, affection appelée prolapsus rectal. Dans de rares cas, les nourrissons atteints de mucoviscidose à qui l'on a donné des protéines de soja ou une formule hypoallergénique peuvent développer une anémie et un gonflement des extrémités, car ils n'absorbent pas suffisamment de protéines.

Les complications chez l'adolescent et l'adulte atteints de mucoviscidose incluent la rupture des petits sacs d'air des poumons (alvéoles) dans la cavité pleurale (espace entre le poumon et la paroi thoracique). Cette rupture peut laisser passer l'air dans la cavité pleurale (c'est ce qu'on appelle un pneumothorax), ce qui affaisse le poumon (voir Pneumothorax). Les autres complications incluent l'insuffisance cardiaque et l'hémorragie massive ou récurrente dans les voies respiratoires.

Environ 2 % des enfants, 20 % des adolescents et 40 % des adultes atteints de mucoviscidose développent un diabète insulino-dépendant lié au pancréas endommagé qui ne peut plus produire suffisamment d'insuline. L’obstruction des voies biliaires par d'épaisses sécrétions peut entraîner une inflammation du foie, voire la formation de tissus cicatriciels dans le foie (cirrhose) chez 2 à 3 % environ des personnes atteintes de mucoviscidose (voir Cirrhose du foie). La cirrhose peut augmenter la tension à l'intérieur des veines qui arrivent dans le foie (hypertension portale — voir Hypertension portale), entraînant une dilatation et une fragilité des veines à l'extrémité inférieure de l'œsophage (varices œsophagiennes), qui peuvent se rompre et saigner à profusion. Chez presque toutes les personnes atteintes de mucoviscidose, la vésicule biliaire est petite et remplie de bile épaisse, et présente un mauvais fonctionnement. Environ 10 % des personnes développent des calculs biliaires, mais seul un faible pourcentage développe des symptômes. L'ablation chirurgicale de la vésicule biliaire est rarement nécessaire.

Les personnes atteintes de mucoviscidose présentent souvent une altération de la fonction reproductive. La quasi-totalité des hommes ont un faible nombre de spermatozoïdes (ce qui les rend stériles), car l'un des canaux des testicules (canal déférent) s'est développé anormalement et bloque le passage du sperme. Chez la femme, les sécrétions cervicales sont trop épaisses, ce qui diminue quelque peu la fertilité. Toutefois, de nombreuses femmes atteintes de mucoviscidose ont mené des grossesses à terme. L'issue de la grossesse pour la mère et le nouveau-né est liée à l'état de santé de la mère pendant la grossesse. Quant à la fonction sexuelle, elle n'est altérée ni chez l'homme ni chez la femme.

Les autres complications peuvent inclure l'ostéoporose, l'arthrite, les calculs rénaux, l'anémie, ainsi qu'un risque accru de cancer des voies biliaires et des intestins.

Diagnostic

Aux États-Unis, des tests de dépistage de la mucoviscidose sont effectués sur tous les nouveau-nés. Une petite goutte de sang est prélevée sur un morceau de papier filtre et l'on mesure le taux de trypsine (enzyme digestive). Si le taux de trypsine dans le sang est élevé, les nouveau-nés subissent un test de confirmation. Les tests de confirmation comprennent une analyse génétique et/ou un test de la sueur. Plus de 90 % de nouveaux cas de mucoviscidose sont désormais identifiés par les tests de dépistage chez le nouveau-né.

S'il n'y a pas de dépistage de la mucoviscidose chez le nouveau-né, le diagnostic est généralement confirmé dans les premiers mois de vie ou à un stade précoce de l'enfance, mais la mucoviscidose reste non détectée jusqu'à l'adolescence ou le début de l'âge adulte chez environ 10 % des personnes touchées par la maladie.

Un test de la sueur est effectué chez les nouveau-nés positifs au test de dépistage, ainsi que chez les nourrissons, les enfants et les personnes plus âgées qui présentent des symptômes évocateurs d'une mucoviscidose. Ce test, que l'on réalise en ambulatoire, mesure la quantité de sel dans la sueur. On place de la pilocarpine sur la peau pour stimuler la transpiration et l'on positionne du papier filtre ou un tube très fin contre la peau pour collecter la sueur. La concentration de sel dans la sueur est alors mesurée. Une concentration de sel supérieure à la normale confirme le diagnostic chez les personnes qui présentent des symptômes de mucoviscidose ou qui ont un frère ou une sœur souffrant de la maladie. Bien que les résultats de ce test soient à tout moment valides à compter des 2 premiers jours de vie du nouveau-né, il peut être difficile de recueillir un échantillon de sueur suffisamment important chez un nouveau-né âgé de 2 semaines ou moins.

L'analyse génétique peut confirmer le diagnostic de mucoviscidose chez une personne qui affiche un ou plusieurs symptômes caractéristiques ou à des antécédents de mucoviscidose chez un frère ou une sœur. La détection de deux gènes de mucoviscidose anormaux (mutations) confirme le diagnostic. Cependant, étant donné que l'analyse génétique type ne recherche pas la totalité des plus de 1 900 mutations différentes de la mucoviscidose, la non-détection de deux mutations ne garantit pas l'absence de mucoviscidose chez la personne. La maladie peut être diagnostiquée avant la naissance en réalisant sur le fœtus une analyse génétique reposant sur un prélèvement de villosités choriales ou sur une amniocentèse (voir Examen diagnostique prénatal).

La mucoviscidose pouvant toucher plusieurs organes, d'autres tests peuvent être utiles. Les taux d'enzymes pancréatiques étant réduits, l'analyse des selles de la personne peut mettre en évidence des taux peu élevés ou indétectables d'élastase, de trypsine et de chymotrypsine (enzymes digestives sécrétées par le pancréas) ou des taux élevés de graisse. Si la sécrétion d'insuline est réduite, les taux de glycémie sont élevés. Les tests de la fonction pulmonaire peuvent montrer une altération de la respiration et sont de bons indicateurs de la façon dont les poumons fonctionnent. De plus, les radiographies et tomodensitométries (TDM) [scanner] thoraciques peuvent s'avérer utiles pour documenter une infection pulmonaire et l'étendue des lésions.

On peut procéder à un test des porteurs chez les parents potentiels. En particulier, les proches d'une personne atteinte de mucoviscidose souhaiteront savoir s'ils présentent un risque accru d'avoir des enfants atteints par la maladie et on doit pouvoir leur proposer une analyse génétique ainsi que des conseils. Un petit échantillon de sang est prélevé pour déterminer si la personne a un gène défectueux de mucoviscidose (mutation). À moins que les deux parents potentiels aient au moins une mutation de ce type, leurs enfants n'auront pas la mucoviscidose. Si les deux parents sont porteurs d'un gène défectueux de mucoviscidose, chaque grossesse est associée à un risque de 25 % d'avoir un enfant atteint de mucoviscidose, à un risque de 50 % d'avoir un enfant porteur de la maladie et à une probabilité de 25 % d'avoir un enfant qui n'est pas porteur de gènes défectueux de mucoviscidose.

Pronostic

La sévérité de la mucoviscidose varie grandement d'une personne à l'autre, quel que soit l'âge. La sévérité est en grande partie déterminée par le degré d'altération pulmonaire. Aux États-Unis, la moitié des personnes atteintes de mucoviscidose vivent jusqu'à environ 38 ans ou plus. Les perspectives de survie prolongée se sont régulièrement améliorées ces 50 dernières années, principalement grâce aux traitements qui peuvent désormais retarder certains des changements qui se produisent dans les poumons. La survie à long terme s'est nettement améliorée chez les 10 à 15 % de personnes qui ne développent pas de problèmes pancréatiques.

En revanche, une détérioration est inévitable, entraînant une perte de la fonction pulmonaire, et à terme le décès. Les personnes atteintes de mucoviscidose succombent généralement à une insuffisance respiratoire après de nombreuses années de détérioration de la fonction pulmonaire. Un faible nombre, toutefois, succombe à une insuffisance cardiaque, à une maladie hépatique, à une hémorragie dans les voies respiratoires ou à des complications suite à une intervention chirurgicale. Malgré leurs nombreux problèmes, les personnes atteintes de mucoviscidose sont généralement scolarisées ou travaillent jusqu'à peu de temps avant leur mort.

Traitement

Les personnes atteintes de mucoviscidose doivent suivre un programme thérapeutique complet dirigé par un médecin qualifié dans le traitement de cette maladie — généralement un pédiatre ou un interniste — et par une équipe composée d'autres médecins, d'infirmières, d'un diététicien, d'un assistant social, d'un conseiller en génétique, d'un pharmacien, d'un psychologue et de physiothérapeutes et inhalothérapeutes. Les objectifs de la thérapie incluent la prévention et le traitement à long terme des troubles pulmonaires et digestifs et autres complications, le maintien d'une bonne alimentation et l'encouragement à de l'activité physique.

Les enfants atteints de mucoviscidose ont besoin d'un soutien psychologique et social, car ils peuvent être dans l'impossibilité de participer aux activités normales de l'enfance et se sentir isolés. Une grande partie des contraintes liées au traitement d'un enfant atteint de mucoviscidose incombe aux parents, qui doivent recevoir des informations, et une formation adéquates, pour bien comprendre la maladie et le bien-fondé des traitements.

Le traitement des problèmes pulmonaires s'attache à prévenir l'obstruction des voies respiratoires et à contrôler l'infection. La personne doit recevoir tous les vaccins de routine (voir Généralités sur l’immunisation), notamment contre les pathogènes responsables des infections respiratoires, tels que Haemophilus influenzae, la grippe, la rougeole, la coqueluche, le pneumocoque et la varicelle.

Les techniques de désobstruction des voies respiratoires, qui incluent le drainage postural, la percussion thoracique, la vibration des mains sur la paroi thoracique et l'encouragement à tousser, sont initiées lorsque le diagnostic de mucoviscidose est posé (voir Kinésithérapie respiratoire). Les parents d'un jeune enfant peuvent apprendre ces techniques et les pratiquer tous les jours à domicile. Les enfants plus âgés et les adultes peuvent se charger eux-mêmes des techniques de désobstruction des voies respiratoires, à l'aide de dispositifs respiratoires spécifiques ou d'un gilet compressif. Pratiqué régulièrement, l’exercice physique aérobique peut également aider à désencombrer les voies respiratoires.

Souvent, des médicaments sont prescrits pour aider à prévenir le rétrécissement des voies respiratoires (bronchodilatateurs). Les personnes qui présentent de graves troubles pulmonaires et qui ont un faible taux d'oxygène dans le sang, peuvent avoir besoin d'une supplémentation en oxygène. En général, l'utilisation d'un insufflateur (machine à respirer) ne bénéficie pas aux personnes en insuffisance respiratoire. En revanche, de brefs épisodes ponctuels de ventilation mécanique en milieu hospitalier peuvent aider au cours d'une infection aiguë, après une intervention chirurgicale ou en attendant une transplantation pulmonaire.

On utilise fréquemment des médicaments conditionnés en aérosol (nébulisés), tels que la dornase alfa (désoxyribonucléase I humaine recombinante) ou une solution très concentrée en sel (hypertonique), chez les personnes de plus de 6 ans, pour aider à fluidifier le mucus épais dans les voies respiratoires. Ce type de médicaments facilite l'expectoration, améliore la fonction pulmonaire et peut également diminuer la fréquence des graves infections respiratoires. Les corticostéroïdes peuvent soulager les symptômes chez les nourrissons qui présentent une inflammation bronchique sévère et chez les personnes dont les voies respiratoires rétrécies ne parviennent pas à s'ouvrir avec des bronchodilatateurs. On utilise parfois de l'ibuprofène, anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS — voir Antalgiques non opiacés : Anti-inflammatoires non stéroïdiens), pour ralentir la détérioration de la fonction pulmonaire.

Les infections respiratoires doivent être traitées dès que possible par antibiotiques. Au premier signe d'infection respiratoire, on prélève et on analyse un échantillon d'expectoration ou une culture de gorge, pour que l'organisme infectieux puisse être identifié et que le médecin puisse sélectionner les médicaments les plus à même de le contrôler. On retrouve souvent Staphylococcus aureus et Pseudomonas. L'antibiotique peut souvent être administré par voie orale, ou des antibiotiques comme la tobramycine ou l'aztréonam peuvent s'administrer sous forme d'aérosols. Toutefois, si l'infection est sévère, une administration intraveineuse d'antibiotiques pourra être nécessaire. Ce traitement nécessite souvent une hospitalisation, mais peut également se faire à domicile. La prise intermittente ou continue d'antibiotiques par voie orale (azithromycine) ou par aérosol (tobramycine ou aztréonam) peut contribuer à prévenir les récidives d'une infection et ralentir le déclin de la fonction pulmonaire.

L'ivacaftor est un nouveau médicament qui améliore la fonction de la protéine chargée de réguler le transport de chlorure et de sodium (sel) à travers les membranes cellulaires. Toutefois, l'ivacaftor n'est utile qu'aux personnes qui présentent l'une des nombreuses mutations de mucoviscidose. Chez ces personnes, le médicament améliore la fonction pulmonaire et atténue les symptômes pulmonaires. Les médecins travaillent à développer des agents similaires, qui aideront les personnes présentant d'autres mutations responsables de la mucoviscidose.

Les personnes dont le pancréas a été touché par la mucoviscidose doivent prendre des gélules de compléments d'enzymes pancréatiques à chaque repas et à chaque collation. Pour les nourrissons, les parents ouvrent les gélules et mélangent le contenu avec l'alimentation ou le lait artificiel. Des laits artificiels spécifiques contenant des protéines et des graisses faciles à digérer peuvent aider les nourrissons qui souffrent de problèmes pancréatiques et d'un retard de croissance.

L'alimentation doit être suffisamment riche en calories et en protéines pour assurer une croissance normale. Étant donné que la digestion et l'absorption peuvent être anormales même lorsqu'on utilise des compléments d'enzymes pancréatiques, la plupart des enfants doivent consommer 30 à 50 % de calories en plus comparé à la valeur habituellement recommandée pour assurer une croissance adéquate. Le pourcentage de graisse doit être normal à élevé. Les compléments oraux riches en calories peuvent fournir aux enfants et aux adultes des calories supplémentaires. Les personnes qui n'arrivent pas à absorber suffisamment de nutriments dans l'alimentation auront peut-être besoin d'une alimentation complémentaire administrée par un tube inséré dans l'estomac ou l'intestin grêle. Les personnes atteintes de mucoviscidose doivent prendre le double de la dose journalière recommandée de vitamines liposolubles (A, D, E et K) dans une formulation spéciale plus facilement absorbée. Lorsque les personnes font de l'exercice, ont de la fièvre ou sont exposées à un temps chaud, elles doivent augmenter leur apport en eau et en sel.

Les diabétiques atteints de mucoviscidose doivent prendre des injections d'insuline. Les médicaments oraux pour le diabète ne sont pas une option thérapeutique adéquate. En plus de l'insuline, la prise en charge inclut des conseils nutritionnels, un programme d'autogestion du diabète et la surveillance d'éventuelles complications oculaires et rénales. Les personnes ont également besoin de conseils nutritionnels spécifiques, car les recommandations nutritionnelles standard pour les personnes souffrant uniquement de diabète ou de mucoviscidose ne sont pas adaptées.

Il faut parfois opérer pour traiter un pneumothorax, une sinusite chronique, une infection chronique grave confinée à une zone du poumon, une hémorragie des vaisseaux sanguins de l'œsophage, une maladie de la vésicule biliaire ou une obstruction intestinale. On peut traiter l'hémorragie massive ou récurrente dans le poumon par une procédure appelée embolisation, qui consiste à obturer l'artère hémorragique.

La transplantation du foie a été pratiquée avec succès dans les cas de graves lésions hépatiques. La transplantation des deux poumons en cas de grave affection pulmonaire devient plus fréquente et connaît un plus grand succès grâce à l'expérience et aux techniques améliorées. Environ 60 % des personnes sont en vie 5 ans après la transplantation des deux poumons, et leur état de santé s’est beaucoup amélioré.

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