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Lymphomes non hodgkiniens

Par Carol S. Portlock, MD, Weill Cornell University Medical College;Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

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Les lymphomes non hodgkiniens regroupent un ensemble hétérogène de pathologies impliquant une prolifération monoclonale maligne de cellules lymphoïdes du système lymphoréticulaire, incluant les aires ganglionnaires, la moelle osseuse, la rate, le foie et le tractus respiratoire. La symptomatologie initiale comprend habituellement la présence d'une adénopathie périphérique. Cependant, certains patients n'ont pas d'adénopathie à la présentation, mais ont des lymphocytes anormaux dans le sang périphérique. La probabilité d'avoir une maladie disséminée au moment du diagnostic est plus importante qu'au cours du lymphome d'Hodgkin. Le diagnostic repose généralement sur la biopsie ganglionnaire et/ou de la moelle osseuse. Le traitement consiste en une radiothérapie et/ou une chimiothérapie. La greffe de cellules-souches est habituellement indiquée en traitement de rattrapage en cas de rémission incomplète ou de rechute.

Les lymphomes non hodgkiniens sont plus fréquents que les lymphomes d'Hodgkin. C’est le 6e cancer par ordre de fréquence aux USA; environ 70 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année, dans toutes les classes d’âge. Cependant, les lymphomes non hodgkiniens ne représentent pas une entité unique, mais plutôt un ensemble de pathologies malignes des lymphocytes. L'incidence augmente avec l'âge (âge médian, 50 ans).

Étiologie

La cause des lymphomes non hodgkiniens est inconnue, bien que, comme pour les leucémies, il existe des arguments en faveur d'une origine virale (p. ex., Human T-cell Leukemia-lymphoma virus, virus Epstein-Barr, virus de l'hépatite C, VIH). Les facteurs de risque de lymphomes non hodgkiniens sont l'existence d'un déficit immunitaire (secondaire à une transplantation, au SIDA, à un déficit immunitaire primitif, au syndrome sec, à une polyarthrite rhumatoïde), d'une infection à Helicobacter pylori, de certaines expositions chimiques et d'un antécédent de traitement d'un lymphome d'Hodgkin. Le lymphome non hodgkinien est le 2e cancer le plus fréquent chez les patients infectés par le VIH ( Cancers fréquents chez les patients infectés par le VIH : Lymphome non hodgkinien), et chez certains patients un SIDA peut être découvert lors du diagnostic du lymphome. Les réarrangements du gène C-myc sont caractéristiques de certains lymphomes associés au SIDA.

Physiopathologie

La plupart (80 à 85%) des lymphomes non hodgkiniens proviennent des lymphocytes B; les autres lymphomes non hodgkiniens proviennent des lymphocytes T ou des cellules NK (Natural Killer). La cellule atteinte peut être soit un précurseur soit une cellule mature. La différence entre leucémies et lymphomes non hodgkiniens n'est pas toujours claire car les deux entités impliquent les lymphocytes et leurs précurseurs. Un tableau clinique proche d’une leucémie, avec hyperlymphocytose périphérique et atteinte médullaire, peut être retrouvé jusque dans 50% des formes de l’enfant et dans près de 20% de certaines formes de l’adulte. Le diagnostic différentiel peut être difficile. Les arguments en faveur d'un lymphome sont une atteinte ganglionnaire plus massive (en particulier médiastinale), une moindre proportion de cellules anormales circulantes et un plus faible taux de blastes dans la moelle (< 25%). Une phase leucémique évidente est moins fréquente dans les lymphomes agressifs, à l'exception des lymphomes de Burkitt (v. Lymphome de Burkitt) et des lymphomes lymphoblastiques.

Une hypogammaglobulinémie consécutive à la diminution progressive de production des Immunoglobulines se produit chez 15% des patients, principalement ceux dont l'histologie ressemble à celle de la leucémie lymphocytique chronique, et peut prédisposer à des infections bactériennes graves.

Pièges à éviter

  • Il y a un chevauchement considérable entre le lymphome non hodgkinien et la leucémie; les deux peuvent avoir une lymphocytose périphérique et la moelle osseuse peut être touchée.

Classification

La classification anatomopathologique des lymphomes non hodgkiniens continue à évoluer, du fait de l'évolution des connaissances nouvelles sur les cellules à l'origine de la maladie et les bases biologiques de ce groupe hétérogène. La classification OMS est satisfaisante (v. Sous types des lymphomes non hodgkiniens (classification de l'OMS)) car elle intègre l'immunophénotype, le génotype et la cytogénétique mais de nombreux autres systèmes existent (p. ex., classification de Lyon). Parmi les lymphomes de reconnaissance récente dans la classification OMS, on trouve les lymphomes associés aux muqueuses (Mucosa-associated lymphoid tumors, MALT, Syndromes gastritiques rares : Lymphome MALT (Mucosa-associated lymphoid tissue, tissu lymphoïde associé aux muqueuses)); les lymphomes à cellules du manteau (précédemment appelés lymphome diffus à petites cellules clivées); et le lymphome anaplasique à grandes cellules. Le lymphome anaplasique à grandes cellules est un trouble hétérogène avec 75% des cas d’origine T, 15% d’origine B, et 10% non classés. Cependant, malgré la pléthore d'entités, le traitement est souvent similaire, excepté pour certains lymphomes T.

Sous types des lymphomes non hodgkiniens (classification de l'OMS)

Origine des cellules

Tumeur

Tumeur des précurseurs des lymphocytes B

Leucémie à précurseurs lymphoblastiques B/lymphome*

Tumeurs des lymphocytes B matures

Leucémie lymphoïde chronique B/lymphome lymphocytaire

Leucémie prolymphocytaire B

Lymphome lymphoplasmocytaire

Lymphome B splénique de la zone marginale (± lymphocytes villeux)

Leucémie à tricholeucocytes

Myélome à plasmocytes/plasmocytome/

Lymphome B extraganglionnaire de la zone marginale de type MALT

Lymphome B ganglionnaire de la zone marginale (± lymphocytes B monocytoïdes)

Lymphomes folliculaires

Lymphome à cellules du manteau

Lymphomes B diffus à grandes cellules* (y compris le lymphome B à grandes cellules du médiastin et le lymphome primitif des séreuses)

Lymphome de Burkitt*

Tumeur des précurseurs des lymphocytes T

Lymphome lymphoblastique à précurseurs T/leucémie*

Tumeurs des lymphocytes T matures

Leucémie prolymphocytaire T

Leucémie à grands lymphocytes granuleux T*

Leucémie agressive à cellules NK*

Leucémie/lymphome de l'adulte* (HTLV1-positif)

Lymphome extranodal T/NK de type nasal*

Lymphome T associé aux entéropathies*

Lymphome hépatosplénique à cellules T γ-δ*

Lymphome T sous-cutané panniculite-like*

Mycosis fongoïde/syndrome de Sézary

Lymphome anaplasique à grandes cellules T/null, tyoe cutané primitif*

Lymphome anaplasique à grandes cellules, à cellules T-/null, type systémique primitif*

Lymphome T périphérique, non spécifié par ailleurs*

Lymphome T angio-immunoblastique*

*Agressifs.

Indolents.

Indolents mais rapidement progressifs.

HTLV = human T-cell leukemia virus 1; MALT = mucosa-associated lymphoid tissue; NK = natural killer; ±= avec ou sans.

On distingue généralement les lymphomes indolents des lymphomes agressifs. Les lymphomes indolents évoluent lentement, répondent lentement au traitement, mais ne sont pas curables par les approches thérapeutiques standards. Les lymphomes agressifs sont rapidement évolutifs, mais très sensibles au traitement et souvent curables.

Chez l'enfant, les lymphomes non hodgkiniens sont presque toujours agressifs. Les lymphomes folliculaires et les autres lymphomes de bas grade sont très rares. Le traitement des lymphomes agressifs (lymphome de Burkitt, lymphome diffus à grands lymphocytes B et lymphome lymphoblastique) pose des problèmes spécifiques, notamment du fait de l’atteinte gastro-intestinale (en particulier de l’iléon terminal); diffusion méningée (nécessitant un traitement ou une prophylaxie du LCR); et des sites d’autres sanctuaires de la participation (p. ex., testicules, le cerveau). En outre, ces lymphomes étant potentiellement curables, l'impact des effets indésirables et le pronostic doivent être pris en compte, en particulier les risques de cancer secondaire tardif, les séquelles cardiorespiratoires, la préservation de la fertilité et les conséquences sur le développement. Les recherches actuelles se concentrent sur ces domaines, ainsi que sur les événements moléculaires et sur les facteurs prédictifs de lymphome chez l'enfant.

Symptomatologie

Chez de nombreux patients, la présentation clinique initiale est celle d'adénopathies périphériques asymptomatiques. Les ganglions augmentés de volumes sont élastiques, isolés initialement et secondairement peuvent former un conglomérat. La maladie est localisée chez certains patients, mais, dans la plupart des cas, elle est plurifocale. Les adénopathies médiastinales et rétropéritonéales peuvent entraîner des symptômes compressifs sur différents organes. Les atteintes extraganglionnaires peuvent prédominer cliniquement (p. ex., l’atteinte gastrique peut simuler un carcinome digestif; un lymphome intestinal peut induire un syndrome de malabsorption; les patients infectés par le VIH qui développent un lymphome non hodgkinien présentent souvent initialement une atteinte du SNC).

Une atteinte cutanée et osseuse est retrouvée dans 15% des cas de lymphome agressif et dans 7% des cas de lymphomes indolents. Parfois, les patients qui, présentant une atteinte abdominale ou thoracique importante, développent une ascite chyleuse ou un épanchement pleural consécutif à l'obstruction lymphatique. Perte de poids, fièvre, sueurs nocturnes et asthénie sont des signes de dissémination de la maladie. Une hépatomégalie et une splénomégalie peuvent également être retrouvées.

Deux problèmes sont fréquents au cours des lymphomes non hodgkiniens, alors qu'ils sont rares au cours des lymphomes d'Hodgkin: une congestion et un œdème de la face et du cou dus à la compression de la veine cave supérieure (syndrome cave supérieur ou médiastinal supérieur) peuvent survenir. De mêmes uretères peuvent être comprimés par des ganglions rétropéritonéaux et/ou pelviens; cette compression peut perturber le flux urinaire et entraîner une insuffisance rénale secondaire.

Pièges à éviter

  • Le syndrome de la veine cave supérieure et une compression de l'uretère sont fréquents dans les lymphomes non-hodgkiniens, mais rare dans la maladie de Hodgkin.

Une anémie est présente initialement chez près de 33% des patients et est retrouvée finalement dans la plupart des cas. Elle peut être provoquée par le saignement d’un lymphome gastro-intestinal, qu’il y ait ou non une thrombopénie; par une hémolyse par hypersplénisme, ou une anémie hémolytique Coombs positive; par une infiltration médullaire par un lymphome; ou par la myélosuppression induite par une chimiothérapie ou une radiothérapie.

La phase aiguë des lymphomes/leucémies T de l’adulte (associés à HTLV-1 [Human T-lymphotrophic virus-1) a une évolution clinique fulminante, avec infiltration cutanée, lymphadénopathies, hépatosplénomégalie et leucémie. Les cellules leucémiques des lymphocytes T malins qui ont très fréquemment des noyaux multilobés. Une hypercalcémie est fréquente, plus liée à des facteurs humoraux qu'à un envahissement osseux direct.

Les patients qui ont un lymphome anaplasique à grandes cellules présentent des lésions cutanées, des adénopathies et des lésions viscérales rapidement progressives. Cette maladie peut être confondue avec un lymphome d'Hodgkin ou un carcinome métastatique non différencié.

Diagnostic

  • Rx thorax

  • TDM du thorax et abdominopelvienne et/ou PET–TDM

  • NFS, dosage des phosphatases alcalines et de la LDH, bilan hépatique, ionogramme, dosage de l'albumine, du Ca, de l'urée et de la créatinine, et de l'acide urique sérique

  • Sérologie VIH, hépatite B et hépatite C et HTLV-1 en cas d'ATLL (associated with human T-lymphotrophic virus 1 [HTLV-1])

  • Biopsie ganglionnaire et biopsie de moelle osseuse

  • IRM rachidienne, si des symptômes neurologiques sont présents

Comme dans le lymphome d'Hodgkin, le diagnostic de lymphome non hodgkinien est habituellement évoqué devant des adénopathies indolores ou lors de la découverte d'une adénopathie médiastinale sur une rx thorax de routine. La présence d'une adénopathie indolore peut également faire évoquer une mononucléose infectieuse, une toxoplasmose, une infection à cytomégalovirus, une primo-infection à VIH ou une leucémie. Les anomalies de la rx thorax peuvent mimer un carcinome pulmonaire, une sarcoïdose ou une tuberculose. Moins fréquemment, les patients sont diagnostiqués devant une hyperlymphocytose retrouvée sur une NFS réalisée pour des symptômes non spécifiques. Dans ces circonstances, le diagnostic différentiel inclut les leucémies, une infection due au virus Epstein-Barr ou un syndrome de Duncan (syndrome lymphoprolifératif lié à l'X).

Une biopsie ganglionnaire en cas d'adénopathie confirmée par la rx thorax, la TDM ou la PET. Si seuls les ganglions médiastinaux sont augmentés de volume, une biopsie guidée par TDM ou par médiastinoscopie est nécessaire. Une NFS, un dosage des phosphatases alcalines, un bilan hépatique et rénal, un dosage de la LDH et de l'acide urique sont généralement réalisés. D'autres examens biologiques sont effectués en fonction des constatations (p. ex., IRM en cas de signes de compression médullaire ou d'anomalies du SNC).

Les critères histologiques sur la biopsie sont la destruction de l'architecture normale des ganglions lymphatiques et un envahissement de la capsule et de la graisse adjacente par les cellules malignes. Les études d’immunophénotypage visant à déterminer l’origine cellulaire caractérisent le sous-type spécifique et permettent d’évaluer le pronostic et de définir la prise en charge thérapeutique; ces études peuvent aussi être faites sur des cellules sanguines. La mise en évidence de l’Ag leucocytaire commun CD45 par la méthode d’immunoperoxydase élimine le diagnostic de carcinome métastatique, qui fait souvent partie des diagnostics différentiels " des cancers indifférenciés ". La recherche de l'Ag leucocytaire commun, l'identification de la plupart des marqueurs de surface et des réarrangements géniques (pour documenter la clonalité des lymphomes B ou T) peuvent être réalisés sur tissus fixés. La cytogénétique et la cytométrie en flux nécessitent du tissu frais.

Classification par stades

Bien que des formes localisées de lymphome non hodgkinien existent, la maladie est habituellement disséminée lors de sa découverte. Les examens nécessaires à la détermination du stade sont la TDM du thorax, et abdominopelvienne; la PET; et la biopsie de moelle osseuse. La classification finale par stades des lymphomes non hodgkiniens (v. Modification de Cotswold de la classification par stades de Ann Arbor des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens) est similaire à celle des lymphomes hodgkiniens et repose sur la clinique, l'imagerie et l'histologie.

Pronostic

Le pronostic des lymphomes T est généralement moins bon que celui des lymphomes B, bien que les protocoles intensifs récents aient permis d'atténuer ces différences. Le pronostic de chacun des sous types de lymphomes non hodgkiniens est lié aux différences de la biologie cellulaire tumorale.

D'autres facteurs influent également sur la survie. L'Index Pronostique International (IPI) est souvent utilisé dans les lymphomes agressifs. Il prend en compte 5 facteurs de risque:

  • Âge > 60 ans

  • Un mauvais " performance status " (pouvant être évalué en utilisant le système de l'Eastern Cooperative Oncology Group)

  • Des LDH élevées,

  • > 1 site extra-ganglionnaire

  • Une maladie au stade III ou IV

La survie diminue avec l'augmentation du nombre de facteurs de risque. La survie, tel que déterminés par l'Index Pronostique International, a été améliorée avec l'ajout du rituximab à la chimiothérapie classique. Les patients des groupes à haut risque (patients présentant 4 ou 5 facteurs de risque) ont aujourd’hui une survie à 5 ans de 50%. Les patients n'ayant aucun de ces facteurs de risque ont un taux de guérison très élevé. Un IPI (Index Pronostique International) modifié, le (Follicular Lymphoma IPI [FLIPI]) est utilisé dans les lymphomes folliculaires. Dans les lymphomes diffus à grandes cellules B, on utilise une forme révisée de l'IPI lymphome (Revised IPI [R-IPI]).

Traitement

  • Chimiothérapie et/ou radiothérapie

  • Ac monoclonal anti-CD20, avec ou sans chimiothérapie

  • Parfois, transplantation de cellules-souches hématopoïétiques

Les traitements varient considérablement selon le type cellulaire. De ce fait ces traitements sont trop nombreux pour être décrits de façon détaillée. On peut définir les grandes lignes de traitement en fonction du caractère localisé ou disséminé de la maladie et de la forme agressive ou indolente. Les lymphomes de Burkitt ( Lymphome de Burkitt) et les mycosis fungoïdes ( Mycosis fongoïde) sont discutés à part.

Maladie localisée (stades I et II)

Les patients qui ont des lymphomes indolents présentent rarement initialement une maladie localisée, mais quand elle l'est, la radiothérapie régionale permet un contrôle à long terme de la maladie. Cependant, des récidives peuvent survenir > 10 ans après la radiothérapie.

Environ la moitié des patients qui ont un lymphome agressif ont à la présentation une maladie localisée pour laquelle une polychimiothérapie associée ou non à une irradiation locorégionale est habituellement curative. Les lymphomes lymphoblastiques ou de type Burkitt doivent être traités intensivement par une polychimiothérapie et une prophylaxie neuroméningée, même si la maladie paraît localisée. Le traitement peut nécessiter, une chimiothérapie d'entretien, mais dans un but curatif.

Maladie disséminée (stades III et IV)

Le traitement des lymphomes de bas grade est très variable. Une approche attentiste sous surveillance ou un traitement par le rituximab, un Ac monoclonal anti-CD20 spécifique des cellules B, en monothérapie ou associé à une chimiothérapie (à un seul médicament, 2 ou 3 médicaments) peut être proposée. Les critères pris en compte dans le choix de l'option thérapeutique sont l'âge, l'état général, la localisation de la maladie, la taille de la tumeur, l'histologie et les bénéfices attendus du traitement. De même, les traitements par Ac radio-marqués sont parfois utilisés.

En cas de lymphomes B agressif (p. ex., diffus à grands lymphocytes B), le traitement standard est l'association rituximab plus cyclophosphamide, hydroxydaunorubicine (doxorubicine), vincristine, et prednisone (R-CHOP). On peut alors attendre un taux de rémission complète 70%, variant en fonction de l'Index Pronostique International. Plus de 70% des patients qui ont une réponse complète sont guéris et les rechutes > 2 ans après la fin du traitement sont rares.

Du fait de l'amélioration des taux de guérison liée à l'utilisation du R-CHOP, l'autogreffe est réservée aux patients qui ont un lymphome B agressif en rechute ou réfractaires agressifs, à certains patients jeunes ayant un lymphome à cellules du manteau et à certains patients qui ont un lymphome T agressif.

Rechute de lymphome

La première rechute après la chimiothérapie initiale est presque toujours traitée par greffe de cellules-souches autologues. Les patients doivent généralement être âgés de 70 ans ou avoir un âge physiologique équivalent, avoir une maladie chimiosensible, un bon " performance status " et des cellules souches CD34+ disponibles, non contaminées et en quantité suffisante (recueillies dans le sang périphérique ou dans la moelle osseuse). Le traitement de conditionnement myéloablatif avant greffe peut comprendre la chimiothérapie avec ou sans irradiation. Une immunothérapie post-traitement (p. ex., rituximab, vaccination, IL-2) est en cours d'évaluation.

Une greffe allogénique correspond au don de cellules-souches par un donneur compatible (frère, sœur, donneur compatible non apparenté ou sang de cordon ombilical). Les cellules-souches ont un double effet: reconstituer une NFS normale et fournir une possible réaction du greffon contre la tumeur.

Dans les lymphomes agressifs une guérison peut être espérée chez 30 à 50% des patients éligibles après traitement myéloablatif et transplantation.

Dans le cas des lymphomes indolents, la guérison après autogreffe de cellules souches est incertaine, bien que le taux de rémission puisse être supérieur à celui obtenu par un traitement de 2e ligne sans greffe. La transplantation allogénique d’intensité réduite est une option potentiellement curative chez certains patients qui présentent lymphome indolent.

La mortalité des patients qui subissent une transplantation myéloablative a diminué de manière très importante à 2 à 5% pour la plupart des autogreffes et à < 15% pour la plupart des allogreffes.

Complications du traitement

Une complication tardive des chimiothérapies standards ou à forte dose est l’apparition de 2e tumeurs, en particulier de myélodysplasies et de leucémies myéloïdes aiguës. L’association chimioradiothérapie augmente ce risque, bien que son incidence reste de seulement 3%.

Points clés

  • Les lymphomes non hodgkiniens sont un groupe de cancers connexes impliquant les lymphocytes; ils varient de manière significative en matière de taux de croissance et de réponse au traitement.

  • Les lymphomes non hodgkiniens se chevauchent considérablement avec les leucémies.

  • Généralement, la maladie avait déjà diffusé au moment du diagnostic.

  • Les tests moléculaires et génétiques sont essentiels pour le diagnostic et la prise en charge.

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