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Gestion des effets indésirables du traitement du cancer

Par Bruce A. Chabner, MD, Director of Clinical Research;Professor of Medicine, Massachusetts General Hospital Cancer Center;Harvard Medical School ; Elizabeth Chabner Thompson, MD, MPH, Founder, BFFL Co

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Les patients traités pour un cancer souffrent fréquemment des effets indésirables. Leur prise en compte améliore la qualité de vie.

Nausées et vomissements

Les patients cancéreux ont fréquemment des nausées et des vomissements en rapport avec le cancer lui-même (p. ex., des syndromes paranéoplasiques) ou secondaires au traitement (p. ex., à la chimiothérapie ou à la radiothérapie cérébrale ou abdominale). Cependant, si les nausées et les vomissements persistent, des examens complémentaires incluant des examens de laboratoire de routine doivent être réalisés (ionogramme, bilan hépatique, amylase), ainsi que des rx pour rechercher une éventuelle occlusion intestinale ou des métastases intracrâniennes.

Les antagonistes des récepteurs de la sérotonine sont les médicaments les plus efficaces mais très coûteux. Il n'existe pratiquement pas de toxicité avec le granisétron et l'ondansétron, à l'exception de céphalées et d'hypotension orthostatique. Une dose d'ondansétron 0,15 mg/kg ou du granisétron 10 mcg/kg est administrée en IV 30 min avant la chimiothérapie. La dose d'ondansétron peut être administrée 4 puis 8 h après la 1ère dose. Leur efficacité est démontrée avec les médicaments très émétisants comme les sels de platine et peut être améliorée par l’adjonction de dexaméthasone 8 mg IV administrés 30 min avant la chimiothérapie avec des doses répétées de 4 mg IV q 8 h.

L'aprépitant est un antagoniste du récepteur de la P/neurokinine-1, qui est susceptible de limiter les nausées et les vomissements en cas de chimiothérapie très émétisante. Le dosage est de 125 mg po 1 h avant la chimiothérapie le j1, puis de 80 mg po 1 h avant la chimiothérapie les j2 et j3.

D’autres antiémétiques comprenant les phénothiazines (p. ex., prochlorpérazine 10 mg IV q 8 h, la prométhazine 12,5 à 25 mg po ou IV q 8 h) et le métoclopramide 10 mg po ou IV administré 30 min avant la chimiothérapie avec des doses répétées q 6 à 8 h, sont des alternatives réservées aux patients qui ont des nausées et des vomissements légers à modérés.

Le dronabinol (Δ-9-tétrahydrocannabinol [THC]) est une alternative thérapeutique en cas de nausées et de vomissements dus à la chimiothérapie. Le THC est le principal constituant psychoactif de la marijuana. Le mécanisme de son action anti-émétique est inconnu mais les cannabinoïdes se lient aux récepteurs des opiacés dans le prosencéphale et pourraient indirectement inhiber le centre des vomissements. Le dronabinol est administré à la dose de 5 mg/m2 po 1 à 3 h avant la chimiothérapie, avec des doses répétées q 2 à 4 h après le début de la chimiothérapie (maximum de 4 à 6 doses/jour). Cependant, sa biodisponibilité po est variable et il n'est pas efficace contre les nausées et les vomissements dus aux chimiothérapies à base de platine. Les effets indésirables sont importants (p. ex., somnolence, hypotension orthostatique, sécheresse de la bouche, troubles de l'humeur, désorientation temporospatiale). Fumer de la marijuana peut s'avérer efficace. Dans certains pays, il est possible d'obtenir légalement la marijuana dans cette perspective. Parfois, elle n'est pas facilement disponible et certains patients ne tolèrent pas de fumer.

Les benzodiazépines, tels que le lorazépam 1 à 2 mg po ou IV, administré 10 à 20 min avant la chimiothérapie en répétant les doses q 4 à 6 h selon les besoins sont parfois efficaces contre les nausées et les vomissements réfractaires ou en prévention.

Cytopénies

Anémie, leucopénie et thrombopénie peuvent survenir pendant la chimiothérapie ou la radiothérapie.

Anémie

Les symptômes cliniques et une diminution de l'efficacité de la radiothérapie surviennent habituellement lorsque l'hématocrite est < 30% ou l'Hb est < 10 g/dL et plus tôt en cas de coronaropathie ischémique ou d'artérite. L'érythropoïétine recombinante peut être prescrite quand l'Hb est < 10 mg/dL, ou quand l'anémie est symptomatique. Habituellement, 150 à 300 unités/kg sc 3 fois/semaine (une dose habituelle chez l'adulte est de 10 000 unités) permettent de réduire les besoins transfusionnels. Les érythropoïétines à action prolongée nécessitent des administrations moins fréquentes (darbépoïetine-alpha 2,25 à 4,5 mcg/kg sc q 1 à 2 semaines). Toute utilisation inutile de l'érythropoïétine doit être évitée car elle augmente le risque de thrombose cardiovasculaire. Des transfusions de globules rouges peuvent être nécessaires pour soulager les symptômes cardiorespiratoires aigus, mais ne doivent généralement pas être administrées aux patients anémiques asymptomatiques à moins qu'ils n'aient une maladie cardio-pulmonaire sous-jacente significative.

Thrombopénie

Une numération des plaquettes < 10 000/mL, associée à des saignements, nécessite la transfusion de concentrés plaquettaires. Les petites molécules qui imitent la thrombopoïétine sont disponibles mais ne sont pas encore couramment utilisées en cas de cancer.

La déleucocytation des produits sanguins peut prévenir l’allo-immunisation plaquettaire et doit être réalisée dans le cas des patients susceptibles de recevoir des transfusions plaquettaires répétées (chimiothérapies répétées) ou des patients programmés pour greffe de cellules-souches. La déleucocytation réduit également le risque d'infection à cytomégalovirus transmis au patient par les globules blancs du donneur. L'irradiation par rayons gamma des produits sanguins inactivant ainsi les lymphocytes permet de prévenir une maladie du greffon contre l'hôte induite par la transfusion. Elle est indiquée en cas de chimiothérapie très immunosuppressive.

Neutropénie

La neutropénie ( Neutropénie), est habituellement définie par des neutrophiles < 500/μL. Elle favorise les infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Les patients neutropéniques mais apyrétiques doivent être surveillés de façon rapprochée en ambulatoire afin de déceler l'apparition d'une éventuelle fièvre. Ces patients doivent avoir reçu pour consigne d'éviter les contacts avec les personnes malades ou les endroits très fréquentés (p. ex., centres commerciaux, aéroports). Alors que pour la plupart des patients, la prise d'antibiotiques est inutile, il faut parfois administrer aux patients sévèrement immunodéprimés (c'est-à-dire, lymphopénie T ou perte des fonctions T, concomitantes) et du triméthoprime/sulfaméthoxazole (1 comprimé double dose/jour) en prévention de l'infection par Pneumocystis jirovecii. Chez les patients transplantés et ceux qui reçoivent une chimiothérapie à forte dose, il faut envisager une prophylaxie antivirale (acyclovir 800 mg po bid ou 400 mg IV q 12 h) doit être envisagé si la sérologie du virus herpes simplex est positive.

Une fièvre> 38° C chez un patient présentant une neutropénie est une véritable urgence. Le bilan doit comprendre en urgence une rx thorax et des hémocultures, un examen bactériologique des crachats, des urines, un prélèvement de toute lésion cutanéesuspecte et des coprocultures. L'examen clinique porte sur les sites potentiels d'abcès (p. ex., peau, oreilles), la recherche de lésions herpétiques sur la peau et les muqueuses, la rétine pour déceler des lésions vasculaires évocatrices d'infection à distance et les abords des cathéters. Il faut éviter si possible les touchers rectaux et l'emploi d'un thermomètre rectal chez les patients neutropéniques du fait des risques de bactériémie.

Les patients neutropéniques fébriles doivent recevoir des antibiotiques à large spectre sélectionnés selon l'origine de l'infection la plus probable. Les protocoles habituels comprennent céfépime ou ceftazidime 2 g IV q 8 h immédiatement après les prélèvements. En cas de présence d'infiltrats pulmonaires diffus, les crachats doivent être testés pour P. jirovecii, et, s'ils sont positifs, un traitement adapté doit être débuté. Si la fièvre disparaît dans les 72 h après le début de l'antibiothérapie empirique, le traitement antibiotique doit être poursuivi jusqu'à obtention d'un nombre de neutrophiles > 500/μL. Si la fièvre continue pendant 120 h, un traitement par des antimycotiques doit être envisagé pour couvrir une possible infection fongique. À ce stade, un nouveau bilan de recherche d'une infection occulte (avec souvent une TDM du thorax et de l'abdomen), doit être réalisé.

Chez certains patients présentant une neutropénie secondaire à une chimiothérapie, notamment forte dose, l'administration de G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) ou de GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) peut être utile afin de diminuer la durée de la leucopénie (GM-CSF) peut être démarré pour raccourcir la période leucopénique. G-CSF 5 mcg/kg sc 1 fois/jour jusqu'à 14 jours et formes à action plus prolongée (p. ex., pegfilgrastim 6 mg sc dose unique 1 fois par cycle de chimiothérapie) peut être utilisé pour accélérer la reprise des GB. Ces médicaments ne doivent pas être administrés pendant les 24 premières heures suivant la chimiothérapie, et pour le pegfilgrastim un délai d'au moins 14 jours avant la chimiothérapie suivante doit être respecté. Ces traitements sont à débuter en cas de fièvre ou de sepsis et chez les patients à haut risque apyrétiques quand les neutrophiles sont < 500/μL.

De nombreux centres traitent par G-CSF en ambulatoire les patients à faible risque de fièvre et de neutropénie. Néanmoins, les patients ne doivent pas présenter d'hypotension, de confusion mentale, de détresse respiratoire, de douleur incontrôlée ou de comorbidité significative telle qu'un diabète, une cardiopathie ou une hypercalcémie. Une surveillance journalière par une infirmière à domicile est nécessaire pour administrer l’antibiothérapie par perfusion à domicile. Certains protocoles impliquent la prise d'antibiotiques, tels que la ciprofloxacine 750 mg po bid plus amoxicilline/acide clavulanique 875 mg po bid ou 500 mg po tid. Si aucun programme institutionnel n'est défini pour le suivi et le traitement de la fièvre en ambulatoire chez un patient neutropénique, une hospitalisation est alors nécessaire.

Troubles digestifs

Les troubles digestifs sont fréquents chez les patients qui ont un cancer.

Lésions buccales

Les lésions buccales telles que les ulcères, les infections ou les inflammations sont fréquentes.

La candidose buccale est traitée par la nystatine en suspension orale 5 à 10 mL qid, le clotrimazole en comprimés 10 mg qid ou le fluconazole 100 mg po 1 fois/jour.

La mucite radio-induite provoque des douleurs et perturbe l'alimentation orale, entraînant alors une dénutrition et un amaigrissement. Les lavage des bouche analgésiques et des anesthésiques (lidocaïne visqueuse à 2% de 5 à 10 q mL 2 h ou d'autres mélanges disponibles dans le commerce) avant les repas, une alimentation non épicée, sans fruits ou jus d'agrumes, et l'évitement des températures extrêmes peut permettre aux patients de manger et de maintenir leur poids. Si ces mesures restent insuffisantes, le recours à une sonde gastrique peut s'avérer efficace si du moins le fonctionnement du grêle est normal. En cas de mucite sévère, de diarrhée ou de trouble intestinal, une alimentation parentérale peut être souhaitable.

Diarrhée

Une diarrhée secondaire à la radiothérapie pelvienne ou à une chimiothérapie peut être traitée par des antidiarrhéiques (p. ex., kaolin/pectine en suspension 60 à 120 mL à la dose habituelle ou 30 à 60 mL en concentré, po, dès la première diarrhée et après chaque selle molle selon les besoins; lopéramide 2 à 4 mg po après chaque selle molle; ou diphénoxylate/atropine 1 à 2 comprimés po q 6 h). Les patients après chirurgie abdominale ou traitement par antibiotiques à large spectre dans les 3 mois doivent bénéficier d'un examen des selles à la recherche de Clostridium difficile.

Constipation

La constipation peut être due à la prise d'opiacés. La prise d'un laxatif stimulant tel que le séné, 2 à 6 comprimés po au coucher ou le bisacodyl, 10 mg po au coucher, doit débuter avant l'utilisation répétée d'opiacés. Une constipation chronique peut être traitée par de nombreux médicaments (p. ex., bisacodyl 5 à 10 mg po q 12 à 24 h, lait de magnésie 15 à 30 mL po au coucher, lactulose 15 à 30 mL q 12 à 24 h, citrate de Mg 250 à 500 mL po 1 fois). Il convient d'éviter les lavements et les suppositoires en cas de neutropénie ou de thrombopénie.

Anorexie

L'appétit peut diminuer lors du traitement du cancer ou en cas de syndrome paranéoplasique. Les corticostéroïdes (p. ex., dexaméthasone 4 mg po 1 fois/jour, prednisone 5 à 10 mg po 1 fois/jour) et l'acétate de mégestrol, 400 à 800 mg 1 fois/jour sont les traitements les plus efficaces. Cependant, même si une reprise de l'appétit avec prise de poids est observée, ces traitements ne modifient pas la survie ou la qualité de vie.

Douleur

La douleur doit traitée intensément et avant son apparition ( Traitement de la douleur). Comparé aux produits de même classe pharmacologique, l'association de produits de classe différente améliore le contrôle des douleurs en limitant la gravité des effets indésirables. Il faut éviter les AINS en cas de thrombopénie. Les opiacés sont la base du traitement, administrés tout au long de la journée à dose efficace, avec des doses supplémentaires en cas d'aggravation de la douleur. Le fentanyl est administré par voie transdermique, s'il n'est pas possible de l'administrer po. Des antiémétiques et les protocoles préventifs de la constipation sont souvent nécessaires en cas de prise d'opiacés.

La douleur neurologique peut être traitée par la gabapentine; la dose nécessaire est élevée (jusqu’à 1200 mg po tid) avec début du traitement à faible dose (p. ex., 300 mg tid) puis augmentation de la posologie en quelques semaines. Comme alternative, un antidépresseur tricyclique (p. ex., nortriptyline 25 à 75 mg po au coucher) peut être essayé.

Les traitements non médicamenteux contre la douleur font appel à la radiothérapie localisée, au bloc nerveux anesthésique et à la chirurgie.

Dépression

La dépression est souvent négligée. Elle peut être secondaire à la maladie (à ses symptômes et à l'anxiété concernant ses conséquences) et/ou aux effets indésirables des traitements. La dépression est un effet indésirable du traitement par interféron. L'alopécie, effet indésirable de la radiothérapie ou de la chimiothérapie, peut contribuer au syndrome dépressif. Une discussion franche avec le patient peut aussi souvent soulager l’anxiété. La dépression peut souvent être traitée efficacement ( Troubles dépressifs).

Syndrome de lyse tumorale

Le syndrome de lyse tumorale est secondaire à la libération des différents composants intracellulaires dans le flux sanguin du fait de la destruction des cellules tumorales par la chimiothérapie. Il survient notamment au cours des traitements des leucémies aiguës ou des lymphomes non hodgkiniens, mais il peut également survenir au cours d'autres hémopathies malignes et plus rarement après traitement d'une tumeur solide. Il doit être suspecté en cas de masse tumorale importante et de lésion rénale aiguë apparaissant après le début du traitement. Les T-vaccins cellulaires utilisés pour traiter les leucémies des cellules B (voir Modalités de traitement du cancer : Vaccins) peuvent déclencher une lyse tumorale et la libération de cytokines qui peuvent être mortelles, des jours à des semaines après l'administration du vaccin.

Le diagnostic sera confirmé par la présence des signes suivants:

  • Insuffisance rénale

  • Hypocalcémie (< 8 mg/dL)

  • Hyperuricémie (> 15 mg/dL)

  • Hyperphosphatémie (> 8 mg/dL)

Il faut alors débuter l'administration de l'allopurinol 200 à 400 mg/m2 1 fois/jour, à une dose maximale de 600 mg/jour et du sérum physiologique IV pour obtenir une diurèse > 2 L/jour, sous étroite surveillance cardiaque et biologique. Les patients porteurs d’une tumeur maligne à turnover élevé doivent recevoir de l’allopurinol pendant au moins 2 jours avant et pendant la durée de la chimiothérapie; en cas de forte prolifération cellulaire, le traitement sera poursuivi pendant 10 à 14 jours. Tous les patients doivent être hydratés par voie IV, afin de maintenir une diurèse d'au moins 100 mL/h avant le début du traitement. Certains praticiens préconisent l'administration de NaHCO3 IV pour alcaliniser les urines et solubiliser l'acide urique, l'alcalinisation peut favoriser les dépôts de phosphate de Ca en cas d'hyperphosphatémie et il convient alors d'éviter un pH supérieur à 7. La rasburicase, enzyme oxydant l'acide urique en allantoïne (molécule plus soluble) est une autre possibilité pour prévenir la lyse tumorale. La dose est 0,15 à 0,2 mg/kg IV en 30 min 1 fois/jour pendant 5 à 7 jours, en débutant généralement 4 à 24 h avant le début de la chimiothérapie. Les effets indésirables sont les réactions anaphylactiques, l'hémolyse, l'hémoglobinurie et la méthémoglobinémie.