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Antimycosiques

Par Sanjay G. Revankar, MD, Wayne State University School of Medicine ; Jack D. Sobel, MD, Wayne State University School of Medicine

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Les médicaments utilisés dans le traitement des mycoses systémiques comprennent l'amphotéricine B (et ses formulations lipidiques), des différents dérivés azolés, des échinocandines et la flucytosine ( Médicaments des infections mycosiques systémiques). L'amphotéricine B, un médicament relativement toxique mais efficace, a longtemps été le pilier du traitement antifongique pour traiter les mycoses invasives et graves. Cependant, de nouveaux triazolés puissants et moins toxiques et les échinocandines sont maintenant souvent recommandés comme médicaments de première intention pour de nombreuses infections mycosiques invasives. Ces médicaments ont nettement changé l'approche de la thérapeutique antifongique, permettant parfois même un traitement oral des mycoses chroniques.

Médicaments des infections mycosiques systémiques

Médicament

Utilisations

Dose

Certains effets indésirables

Amphotéricine B

La plupart des infections mycosiques

(Pas pour Pseudallescheria sp)

Conventionnelle (déoxycholate): 0,5–1,0 mg/kg IV 1 fois/j

Formulation conventionnelle: réactions aiguës à la perfusion, neuropathie, dyspepsie, insuffisance rénale, anémie, thrombophlébite, perte auditive, éruption cutanée, hypokaliémie, hypomagnésémie

Diverses formulations lipidiques: 3–5 mg/kg IV 1 fois/j

Formulations lipidiques: réactions au moment de la perfusion*, insuffisance rénale*

Anidulafungine

Candidose dont candidémie

200 mg IV j1, puis 100 mg IV 1 fois/j

Pour la candidose œsophagienne, la moitié de cette dose

Hépatite, diarrhée, hypokaliémie, réaction à la perfusion

Caspofungine

Aspergillose

Candidose dont candidémie

70 mg IV j1, puis 50 mg IV 1 fois/j

Phlébite, céphalées, dyspepsies, éruption cutanée,

Fluconazole

Candidose muqueuse et systémique

Méningite cryptococcique

Méningite à Coccidioides

100-800 mg po ou IV 1 fois/j (une dose de charge peut être administrée)

Enfants: 3–12 mg/kg po ou IV 1 fois/j

dyspepsies, hépatite, allongement de l'intervalle QT

Flucytosine

Candidose (systémique)

Cryptococcose

12,5–37,5 mg/kg po qid

Pancytopénie due à la toxicité sur la moelle osseuse, neuropathie, nausées, vomissements, lésions hépatiques et rénales, colite

Itraconazole

Dermatomycose

Histoplasmose, blastomycose, coccidioïdomycose, sporotrichose

100 mg po 1 fois/j à 200 mg po bid

Hépatite, dyspepsies, éruptions cutanées, céphalées, étourdissements, hypokaliémie, HTA, œdème, allongement de QT

Micafungine

Candidose dont candidémie

100 mg IV 1 fois/j (dose 150 mg pour la candidose œsophagienne)

Phlébite, hépatite, éruptions cutanées, céphalées, nausées

Posaconazole

Prophylaxie pour l'aspergillose invasive et la candidose

200 mg po tid

Hépatite, dyspepsies, éruption cutanée, allongement de QT

Candidose buccale

100 mg po bid j1, puis 100 mg 1 fois/j pendant 13 j

Candidose buccale résistante à l'itraconazole

400 mg po bid

Voriconazole

Aspergillose invasive

Fusariose

Scedosporiose

6 mg/kg IV pour 2 doses de charge, puis 200 mg po q 12 h

ou

3 à 6 mg/kg IV q 12 h

Dyspepsies, troubles visuels transitoires, œdème périphérique, éruption cutanée, hépatite, allongement de QT

*Cet effet indésirable est moins fréquent avec des formulations lipidiques qu'avec la formulation conventionnelle.

Amphotéricine B

L'amphotéricine B a été le pilier du traitement des mycoses invasives et graves, mais d'autres antimycosiques (p. ex., le fluconazole, le voriconazole, le posaconazole, les échinocandines) sont désormais considérés comme des médicaments de première intention contre nombre de ces infections. Bien que l'amphotéricine B ne pénètre pas correctement dans le LCR, elle est toujours efficace dans certaines mycoses comme la méningite cryptococcique.

Dans les mycoses chroniques, on débute habituellement l'administration de l'amphotéricine B à 0,3 mg/kg IV 1 fois/j, augmentée si la dose est tolérée jusqu'à la dose désirée (0,4 à 1,0 mg/kg; sans dépasser généralement > 50 mg/j); de nombreux patients tolèrent la dose cible dès le premier jour.

En cas de mycoses aiguës mettant en jeu le pronostic vital, l’administration de désoxycholate d’amphotéricine B peut être débutée par une dose de 0,6 à 1,0 mg/kg IV 1 fois/j.

Formulations

il existe 2 formulations d'amphotéricine B:

  • Désoxycholate (standard)

  • À base lipidique

La formulation standard, qui est le désoxycholate d’amphotéricine B doit être toujours administrée dans une solution de glucosé à 5%, car les sels peuvent entraîner la précipitation du médicament. Elle est habituellement administrée sur des durées de 2 à 3 h, bien que des perfusions plus rapides, pendant 20 à 60 min soient sans risque chez des patients sélectionnés. Cependant, des perfusions plus rapides n'apportent habituellement aucun bénéfice. De nombreux patients présentent des frissons, de la fièvre, des nausées, des vomissements, une anorexie, des céphalées et, parfois, une hypotension pendant plusieurs heures après une perfusion. L'amphotéricine B peut également déclencher une thrombophlébite chimique lorsqu'elle est administrée dans les veines périphériques; un cathéter veineux central peut être préférable. Un prétraitement par le paracétamol ou les AINS est souvent pratiqué; si ces médicaments sont inefficaces, l'hydrocortisone 25 à 50 mg ou la diphenhydramine 25 mg est parfois ajouté à la perfusion ou administré séparément par un bolus IV. L'hydrocortisone peut souvent être diminuée et suspendue en cas de traitement prolongé. Les tremblements et les frissons intenses peuvent être évités ou soulagés par la mépéridine 50 à 75 mg IV.

Plusieurs substances d'amphotéricine B intralipidiques réduisent sa toxicité (en particulier sa néphrotoxicité et les symptômes liés à la perfusion). Deux préparations sont disponibles:

  • Complexe lipidique d'amphotéricine B

  • Amphotéricine B liposomale

Les formulations lipidiques sont préférées par rapport à l'amphotéricine B standard, car elles provoquent moins de symptômes liés à la perfusion et sont moins néphrotoxiques.

Effets indésirables

Les principaux effets indésirables sont les suivants

  • Néphrotoxicité (très fréquente)

  • Hypokaliémie

  • Hypomagnésémie

  • Aplasie médullaire

Le dysfonctionnement rénal est le risque toxique principal du traitement par l'amphotéricine B. La créatine et l'urée sériques doivent être surveillées avant et pendant le traitement à intervalles réguliers: plusieurs fois/semaine pendant les 2 ou 3 premières sem, puis de 1 à 4 fois/mois, selon les indications cliniques. L'amphotéricine B est le seul médicament parmi les produits antimicrobiens néphrotoxiques à ne pas être éliminé par les reins de manière significative et ne pas s'accumuler malgré l'aggravation de l'insuffisance rénale. Les doses doivent néanmoins être diminuées, ou une formulation lipidique doit être utilisée en lieu et place en cas d'augmentation de la créatininémie de > 2,0 à 2,5 mg/dL (> 177 à 221 μmol/L) ou de l'urée sérique de > 50 mg/dL (> 18 mmol d'urée/L). La néphrotoxicité aiguë peut être réduite par une intense réhydratation IV par une solution physiologique, précédant l’injection de l’amphotéricine B; au moins 1 L de solution physiologique doit être administré avant l’injection de l'amphotéricine. Les anomalies légères ou modérées de la fonction rénale induites par l'amphotéricine B se résolvent habituellement progressivement après la fin du traitement. Les séquelles permanentes sont observées principalement après un traitement prolongé; après une dose totale > 4 g, environ 75% des patients gardent une insuffisance rénale persistante.

L'amphotéricine B a souvent une toxicité médullaire, qui se manifeste principalement sous la forme d'une anémie. L'hépatotoxicité ou d'autres effets indésirables sont peu fréquents.

Antifongiques azolés

Les dérivés azolés bloquent la synthèse de l'ergostérol, une composante importante de la membrane cellulaire fongique. Ils peuvent être administrés po pour traiter une mycose chronique. Le premier de ces médicaments oraux, le kétoconazole, a été remplacé par des dérivés triazolés, tels que le fluconazole et l'itraconazole, le posaconazole et le voriconazole, plus efficaces et moins toxiques. Des interactions médicamenteuses peuvent être observées avec tous les dérivés azolés mais sont moins fréquentes dans le cas du fluconazole. Les interactions médicamenteuses mentionnées ci-dessous ne sont pas conçues comme une liste complète; il convient de consulter une référence spécifique des interactions médicamenteuses avant d'utiliser des médicaments antifongiques azolés.

Pièges à éviter

  • Les interactions médicamenteuses et alimentaires sont fréquentes avec les antifongiques azolés; examiner toutes les drogues concomitantes avant de les prescrire.

Fluconazole

ce médicament hydrosoluble est absorbé presque complètement après administration orale. Il est largement éliminé sous forme inchangée dans l'urine et possède une demi-vie > 24 h, ce qui permet son utilisation en dose unique journalière. Il pénètre bien dans le LCR ( 70% environ) des taux sériques et a été très utile en particulier pour les méningites à Cryptococcus et à Coccidioïdes. C'est également l'un des médicaments de première intention pour le traitement des candidémies chez des patients non neutropéniques. Des doses allant de 200 à 400 mg po 1 fois/j jusqu'à 800 mg 1 fois/j chez certains patients gravement malades et chez les patients infectés par Candida glabrata ou autre Candida sp (pas C. albicans ou C. krusei); des doses quotidiennes 1000 mg ont été administrées avec une toxicité acceptable.

Les effets indésirables qui apparaissent le plus souvent sont une gêne gastro-intestinale et des éruptions cutanées. Une toxicité plus importante est rare, mais les éléments suivants ont été observés: nécrose hépatique, syndrome de Stevens-Johnson, anaphylaxie, alopécie et anomalies congénitales en cas de prise sur une période prolongée pendant le 1er trimestre de la grossesse.

Les interactions médicamenteuses sont moins fréquentes avec le fluconazole qu'avec les autres dérivés azolés. Cependant, le fluconazole élève parfois des taux sériques d'inhibiteurs calciques, de la cyclosporine, de la rifabutine, de la phénylhydantoïne, du tacrolimus, des anticoagulants oraux de type warfarine, des médicaments à base de sulfonylurées (p. ex., le tolbutamide) ou de la zidovudine. La rifampicine peut réduire la concentration sanguine du fluconazole.

Itraconazole

ce médicament est devenu le traitement standard de la sporotrichose lymphocutanée, ainsi que de l’histoplasmose bénigne ou modérément grave, de la blastomycose et de la paracoccidioïdomycose. Il est également efficace dans les cas d'aspergillose invasive de faible gravité, dans certains cas de coccidioïdomycose et dans certaines chromoblastomycoses. En dépit de la faible pénétration dans le LCR, l'itraconazole peut être utilisé pour traiter certaines méningites mycosiques, mais ce n'est pas le médicament de premier choix. Du fait de sa grande solubilité dans les lipides et de sa capacité de fixation sur les protéines, l'itraconazole a souvent des taux sanguins bas, mais les taux tissulaires sont habituellement élevés. Les taux de médicaments sont négligeables dans l'urine et dans le LCR. L'utilisation de l'itraconazole a diminué à mesure de l'augmentation de l'utilisation du voriconazole et du posaconazole.

Les effets indésirables à des doses allant jusqu'à 400 mg/j, sont le plus souvent gastro-intestinaux, mais quelques cas de troubles de l'érection ont été rapportés. Des doses plus élevées peuvent déclencher une hypokaliémie, une HTA, et un œdème. D'autres effets indésirables ont été rapportés, tels que éruptions allergiques, hépatites et hallucinations. Un avertissement concernant l'insuffisance cardiaque a été délivré par la FDA, en particulier en cas de dose quotidienne totale de 400 mg.

Les interactions médicamenteuses et alimentaires peuvent être importantes. Lorsque des gélules sont utilisées, les boissons acides (p. ex., cola, jus de fruits acides) ou les aliments acides (en particulier riches en graisses) améliorent l'absorption de l'itraconazole par le tractus gastro-intestinal. Cependant, son absorption peut être réduite si l'itraconazole est pris en même temps ou les médicaments en vente libre utilisés pour réduire l'acidité gastrique. Plusieurs médicaments, tels que rifampicine, rifabutine, didanosine, phénylhydantoïne, carbamazépine, peuvent réduire les concentrations sériques de l'itraconazole. L'itraconazole inhibe également le catabolisme de certains médicaments, entraînant une élévation de taux sanguin avec des conséquences potentiellement graves. Des troubles du rythme cardiaques graves, voire fatals, peuvent survenir si l'itraconazole est associé au cisapride (non disponible aux USA) ou à certains antihistaminiques (p. ex., terfénadine, astémizole, ou peut-être la loratadine). Une rhabdomyolyse a été associée à une augmentation, induite par l'itraconazole, des taux sanguins de cyclosporine ou de statines. Une augmentation des taux sanguins de certains médicaments (p. ex., digoxine, tacrolimus, anticoagulants oraux ou sulfonylurées) peut également survenir lorsque ces médicaments sont associés à l'itraconazole.

Posaconazole

Le posaconazole triazole est disponible sous forme de suspension orale et de comprimé. Une formulation IV sera probablement bientôt disponible. Ce médicament est très actif contre les levures et les moisissures et traite efficacement les diverses infections opportunistes par des moisissures, telles que celles dues aux champignons dématiés (champignons noirs) (p. ex., Cladophialophora sp). C'est le seul azole oral efficace contre la plupart des espèces qui causent la mucormycose. Le posaconazole peut également être utilisé en prophylaxie antifongique chez un patient neutropénique qui présente divers cancers et chez le receveur de greffe de moelle osseuse.

Les effets indésirables pour le posaconazole, comme pour les autres triazoles, comprennent un intervalle QT prolongé et une hépatite

Les interactions médicamenteuses se produisent avec de nombreux médicaments, dont la rifabutine, la rifampicine, les statines, divers immunosuppresseurs et les barbituriques.

Voriconazole

Ce triazole à large spectre est disponible sous forme de comprimé et d'une formulation intraveineuse. On considère que qu'il s'agit du traitement de choix des infections par Aspergillus chez le patient immunocompétent et immunodéficient. Le voriconazole peut également être utilisé pour traiter les infections à Scedosporium apiospermum et Fusarium. En outre, le médicament est efficace en cas d'œsophagite candidosique et de candidose invasive, bien qu'il ne soit généralement pas considéré comme un traitement de première ligne; son spectre d'activité contre les différentes Candida sp est plus large que le fluconazole.

Les effets indésirables qui doivent être contrôlés sont la toxicité hépatique, les troubles visuels (fréquents), les hallucinations et les réactions dermatologiques. Ce médicament peut prolonger l'intervalle QT.

Les interactions entre médicaments sont nombreuses, notamment avec certains immunosuppresseurs utilisés après une transplantation d'organe.

Échinocandines

Les échinocandines sont des lipopeptides hydrosolubles qui inhibent la glucane synthétase. Ils ne sont disponibles que pour administration IV. Leur mécanisme d’action est particulier parmi les médicaments antimycosiques; les échinocandines ciblent la paroi cellulaire fongique, les rendant attractifs parce qu’ils n’ont pas de résistance croisée avec les autres médicaments et leurs cibles sont des champignons et il n’y a pas d'équivalent chez les mammifères. Les taux médicmenteux dans l'urine et le LCR ne sont pas significatifs. Les échinocandines disponibles aux USA sont l'anidulafungine, la caspofungine et la micafungine. Il existe peu de preuves pour savoir si l'un est meilleur que l'autre, mais l'anidulafungine semble interagir avec moins de médicaments que les deux autres.

Ces médicaments sont puissamment fongicides contre la plupart des Candida sp cliniquement importants mais sont considérés fongistatiques contre Aspergillus.

Les effets indésirables comprennent une hépatite et une éruption cutanée.

Flucytosine

La flucytosine, un analogue de l'acide nucléique, est hydrosoluble et bien absorbée après administration po. Une résistance, préexistante ou émergente, est habituelle, ainsi elle est presque toujours associée à un autre médicament antifongique, habituellement l'amphotéricine B. La flucytosine associée à l'amphotéricine B, est principalement utilisée pour traiter la cryptococcose, mais elle s'est également montrée efficace dans le traitement de certaines candidoses disséminées (dont des endocardites), d'autres infections mycosiques et d'aspergilloses invasives sévères. La flucytosine associée à des azolés antimycosiques peut être utile pour traiter la méningite cryptococcique et certaines autres mycoses.

La posologie habituelle (12,5 à 37,5 mg/kg po qid), permet d'assurer un taux élevé de médicaments dans le sérum, les urines et le LCR.

Les principaux effets indésirables sont des troubles hématopoïétiques (thrombopénie et leucopénie), hépatotoxicité et entérocolite; le degré d’atteinte médullaire est proportionnel aux taux sériques du produit.

La flucytosine étant principalement éliminée par les reins, sa concentration sanguine augmente si une néphrotoxicité apparaît pendant l'utilisation concomitante d'amphotéricine B, surtout quand cette dernière est utilisée à la dose > 0,4 mg/kg/j. Le taux sérique de la flucytosine doit être surveillé et la posologie ajustée pour maintenir les taux entre 40 et 90 μg/mL. Une NFS et un bilan hépatique et rénal doivent être effectués 2 fois/semaine. Si les taux sanguins ne peuvent être mesurés, la thérapie est commencée à 25 mg/kg qid, et la dose est diminuée si la fonction rénale se dégrade.

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