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Types de cellules sanguines

Image

• Monocyte

• Éosinophile

• Neutrophile

• Basophile

• Globule rouge (érythrocyte)

• Lymphocyte

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Lymphocytes B

Environ 5 à 10% des lymphocytes du sang sont des lymphocytes B (2); ils sont également présents dans la moelle, la rate, les ganglions lymphatiques, le tissu lymphoïde associé aux muqueuses, et à un moindre degré dans les tissus non lymphoïdes (3).

Les lymphocytes B peuvent présenter l'antigène aux lymphocytes T et libérer des cytokines, mais leur fonction première est de se développer en plasmocytes, qui fabriquent et sécrètent les anticorps.

Les patients qui ont des déficits immunitaires des lymphocytes B (p. ex., une agammaglobulinémie liée à l'X) sont particulièrement sensibles aux infections bactériennes récurrentes (4, 5).

Par un réarrangement aléatoire des segments de gènes variables (V), de diversité (D) et de jonction (J) de l'immunoglobuline (Ig) qui codent pour la région d'un anticorps qui est variable, les lymphocytes B ont collectivement le potentiel de reconnaître un nombre presque illimité d'antigènes uniques (6, 7, 8). Le réarrangement génique se réalise suivant des étapes programmées au niveau de la moelle osseuse pendant le développement du lymphocyte B. Le processus débute par une cellule souche engagée, se poursuit par les stades de prolymphocyte B et de prélymphocyte B et aboutit à une cellule B immature (9, 10). À ce stade, toutes les cellules qui interagissent avec les auto-antigènes (cellules auto-immunes) sont retirées de la population des cellules B immatures par inactivation (anergie) ou apoptose, assurant ainsi une tolérance immunitaire. Les cellules qui ne sont pas éliminées (c'est-à-dire celles qui reconnaissent l'antigène du non soi) continuent à se développer jusqu'au stade de lymphocytes B matures naïfs, quittent la moelle osseuse et colonisent les organes lymphoïdes périphériques, où elles peuvent rencontrer des antigènes (11).

La réponse des lymphocytes B naïfs matures à l'antigène a 2 stades:

• Réponse immunitaire primaire: lorsque les lymphocytes B matures naïfs rencontrent pour la première fois un antigène, ils se transforment en lymphoblastes, subissent une prolifération clonale et se différencient en lymphocytes mémoires, qui ont la capacité de répondre au même antigène ultérieurement, ou en plasmocytes matures secrétant des anticorps. Après la première exposition, il existe une période de latence de plusieurs jours avant que tout anticorps soit produit. Initialement, seules les IgM sont synthétisées. Après cette période initiale, avec l'aide des lymphocytes T, les lymphocytes B peuvent réorganiser leurs gènes d'Ig et subir une commutation de classe pour produire des IgG, des IgA ou des IgE spécifiques de l'antigène. Ainsi, lors de la première exposition, la réponse en anticorps est lente et procure initialement une immunité protectrice limitée.

• Réponse immunitaire secondaire (anamnestique ou de rappel): lorsque les lymphocytes B et TH mémoire sont réexposés au même antigène, les lymphocytes B mémoire prolifèrent rapidement, se différencient en plasmocytes matures et produisent rapidement une grande quantité d'anticorps (principalement des IgG du fait du switch de classe induit par les lymphocytes T). L'anticorps résultant a également une plus forte affinité de liaison à l'antigène due à une mutation des gènes codant pour les régions variables de l'anticorps. L'anticorps est ensuite libéré dans le sang et dans d'autres tissus, où il peut réagir avec l'antigène. Ainsi, après réexposition, la réponse immunitaire est généralement plus rapide et plus efficace.

Lymphocytes T

Les lymphocytes T se développent à partir de cellules-souches de la moelle osseuse qui migrent dans le thymus, où s'effectue un processus de sélection rigoureuse (12). Il existe 3 types principaux de lymphocytes T:

• Helper

• Régulateurs (suppresseurs)

• Cytotoxiques

Dans la sélection thymique, les lymphocytes T qui réagissent à l'antigène du soi présenté par les molécules du MHC (ou réagissent fortement aux molécules du soi du MHC quel que soit l'antigène présenté) sont éliminés par apoptose, limitant ainsi la probabilité d'une auto-immunité. Au cours de cette sélection, seuls les lymphocytes T qui peuvent reconnaître l'antigène non-soi complexé aux molécules MHC du soi survivent; ils quittent le thymus pour le sang périphérique et les tissus lymphoïdes.

La plupart des lymphocytes T matures expriment soit le CD4 soit le CD8 et fixent l'antigène, présentent des récepteurs de surface de type Ig, appelés récepteurs des lymphocytes T (TCR). Il existe 2 types de récepteurs des lymphocytes T (TCR):

• Alpha-bêta TCR: composés de chaînes TCR alpha et bêta; présents sur la plupart des cellules T

• Gamma-delta (gamma-delta) TCR: composés de chaînes TCR gamma et delta; présents sur une petite population de cellules T

Les gènes qui codent le TCR, similaires aux gènes des Ig, sont réarrangés, ce qui induit une spécificité déterminée et une affinité pour les antigènes (13). La plupart des lymphocytes T (ceux qui possèdent un TCR alpha-bêta) reconnaissent les peptides dérivés de l'antigène présentés avec la molécule du MHC d'une cellule présentatrice de l'antigène. Les lymphocytes T à TCR gamma-delta peuvent reconnaître directement les antigènes protéiques ou reconnaître les antigènes lipidiques présentés par une molécule de type MHC appelée CD1. Par conséquent, le nombre de spécificités des lymphocytes T est presque illimité.

Pour que les lymphocytes T alpha-bêta soient activés, le TCR doit se lier au complexe antigène -MHC (voir figure Modèle à deux signaux de l'activation des lymphocytes T). Les molécules accessoires costimulatrices doivent aussi interagir (p. ex., CD28 sur la cellule T interagit avec CD80 et CD86 sur la cellule présentatrice d'antigène); sinon, le lymphocyte T exposé à l'antigène devient anergique ou meurt par apoptose (14, 15). Certaines molécules accessoires (p. ex., CTLA-4 [cytotoxic T-lymphocyte antigen 4] et PD-1 [programmed cell death protein 1]) sur la cellule T, interagissent avec des ligands sur les cellules présentatrices de l'antigène (CD80/CD86 et PD-L1, respectivement) pour inhiber les cellules T précédemment activées et atténuer ainsi la réponse immunitaire.

Les molécules telles que CTLA-4 et PD-1, ainsi que leurs ligands, sont appelées molécules de point de contrôle (checkpoint) car elles signalent que l'activité du lymphocyte T doit être bloquée (16). Les cellules cancéreuses qui expriment des molécules de point de contrôle peuvent ainsi être protégées du système immunitaire en restreignant l'activité des cellules T spécifiques de la tumeur.

Les anticorps monoclonaux qui ciblent les molécules de point de contrôle présentes sur les cellules T ou sur les cellules tumorales (appelés inhibiteurs de point de contrôle [checkpoint inhibitors], voir tableau Quelques agents immunothérapeutiques utilisés en clinique) sont utilisés pour bloquer la régulation négative des réponses immunitaires antitumorales et traiter efficacement certains cancers et stimuler la réponse antitumorale. Cependant, les molécules de point de contrôle (checkpoint) étant également impliquées dans la prévention d'autres types de réponse immunitaire (telles que les réactions auto-immunes dirigées contre soi-même), les inhibiteurs de point de contrôle peuvent permettre l'apparition de réactions inflammatoires et auto-immunes graves (à la fois systémiques et spécifiques d'organes) ou aggraver des troubles auto-immuns (17, 18).

Les polymorphismes du gène CTLA-4 sont associés à certaines maladies auto-immunes, dont la sclérose en plaques, la maladie de Graves-Basedow et le diabète de type 1.

Modèle à deux signaux de l'activation des lymphocytes T

Les chaînes (α) et (β) du récepteur des lymphocytes T (TCR) se lient à l'antigène (Ag)–complexe majeur d'histocompatibilité (MHC) sur une cellule présentatrice de l'antigène et les CD4 ou CD8 interagissent avec le MHC. Les deux interactions stimulent les lymphocytes T (1er signal) par les chaînes accessoires CD3. Cependant, en l'absence de coactivation (2e signal), le lymphocyte T est considéré comme anergique ou tolérant. Le TCR est en grande partie structurellement homologue au récepteur des lymphocytes B; les chaînes α et β (ou gamma [γ] et delta [δ]) ont des régions constantes (C) et variables (V). (1) = 1er signal; (2) = 2e signal.

Les lymphocytes T helper (Th) expriment principalement le CD4+ mais peuvent rarement exprimer le CD8+. Ils se différencient à partir de lymphocytes Th0 (lymphocytes T auxiliaires non différenciés) en l'un des sous-types suivants:

• Lymphocytes Th1: en général, les lymphocytes Th1 favorisent l'immunité à médiation cellulaire via les lymphocytes T cytotoxiques et les macrophages et sont donc particulièrement impliqués dans la défense contre les pathogènes intracellulaires (p. ex., les virus) ou les cellules cancéreuses. Ils permettent également de promouvoir la production de certaines classes d'anticorps (p. ex., des sous-classes d'IgG telles que les IgG2 et IgG3).

• Cellules Th2: les cellules Th2 sont particulièrement aptes à promouvoir la production d'anticorps par les cellules B (immunité humorale) et sont particulièrement impliquées dans la direction des réponses vers les pathogènes extracellulaires (p. ex., bactéries, champignons, parasites); elles sont également responsables de l'inflammation allergique et de la production d'IgE (19).

• Cellules Th9: les cellules Th9 favorisent l'inflammation et sont impliquées dans la régulation des réponses immunitaires.

• Cellules Th17: les cellules Th17 peuvent favoriser l'inflammation tissulaire et, comme les cellules Th2, favoriser l'immunité contre les pathogènes extracellulaires (p. ex., bactéries, champignons).

• Cellules Th22: les cellules Th22 protègent les barrières épithéliales (20).

• Cellules Tfh (T helper folliculaires): les cellules Tfh favorisent les réponses des lymphocytes B dans les centres germinatifs des tissus lymphoïdes secondaires (21).

Chaque type de cellule sécrète plusieurs cytokines (voir tableau Fonctions des lymphocytes T). D'autres phénotypes fonctionnels de lymphocytes Th ont été identifiés du fait des différents types de production de cytokines. En fonction de l'agent pathogène stimulant, les cellules Th1 et Th2 peuvent, dans une certaine mesure, réguler négativement l'activité l'une de l'autre, conduisant à la domination d'une réponse Th1 ou Th2.

Tous les lymphocytes T qui peuvent reconnaître des peptides dérivés d'auto-antigènes sont normalement éliminés au cours du développement des lymphocytes T dans le thymus. Si ces lymphocytes T ne sont pas supprimés, ils peuvent potentiellement se développer en cellules Th1, Th2, Th9, Th17 ou Th22 auto-immunes qui peuvent induire le développement de maladies auto-immunes.

La distinction entre les différents lymphocytes Th est cliniquement importante (22). Par exemple, une réponse Th1 prédomine dans la lèpre tuberculoïde et une réponse Th2 prédomine dans la lèpre lépromateuse. Une réponse Th1 est caractéristique de certaines maladies auto-immunes (p. ex., diabète de type 1, sclérose en plaques). Une réponse Th2 favorise la production d'IgE et le développement des maladies allergiques, et stimule les lymphocytes B à produire des auto-anticorps dans certaines affections auto-immunitaires (p. ex., maladie de Graves-Basedow, myasthénie). Les lymphocytes Th17, via leur rôle dans l'inflammation, peuvent également contribuer à des troubles auto-immuns comme le psoriasis (23) et la polyarthrite rhumatoïde (24). Les patients qui ont des déficits immunitaires caractérisés par des anomalies des cellules Th17 (p. ex., syndrome d'hyper-IgE [de Job]) sont particulièrement sensibles aux infections par Candida albicans et Staphylococcus aureus.

Les lymphocytes T régulateurs (Treg) (suppresseurs) sont des médiateurs de la suppression de la réponse immunitaire et expriment généralement le facteur de transcription Foxp3 (25). Ils comprennent des sous-ensembles fonctionnels de lymphocytes T exprimant CD4+ ou CD8+ qui expriment également Foxp3+:

• Les cellules Treg naturelles se développent dans le thymus.

• Les lymphocytes Treg induits se développent à partir des lymphocytes T conventionnels lors de la rencontre avec l'antigène en périphérie.

Les lymphocytes T régulateurs sécrètent des cytokines aux propriétés immunosuppressives (p. ex., transforming growth factor [TGF]-beta et interleukine [IL]-10) déplètent l'interleukine-2 immunostimulante (IL-2) en exprimant des taux élevés de la composante CD25 du récepteur de l'IL-2 ou en supprimant la réponse immunitaire par des mécanismes qui nécessitent un contact inter-cellulaire et impliquent des molécules de la surface cellulaire (p. ex., CTLA-4). Le rôle principal des cellules Treg est de prévenir les réponses immunitaires excessives en contribuant à la résolution de l'inflammation et en freinant l'activité allergique et auto-immune (26). Les patients présentant des mutations fonctionnelles de FOXP3 développent le trouble auto-immun syndrome IPEX (immunodysrégulation, polyendocrinopathie, entéropathie, syndrome lié à l'X).

Les cellules T cytotoxiques (Tc, également appelées CTL) sont principalement des cellules T exprimant CD8+. Un petit sous-ensemble de cellules T CD4+ peut acquérir une fonction cytotoxique (27). Ils sont vitaux pour l'élimination des pathogènes intracellulaires, en particulier viraux. Les lymphocytes Tc jouent un rôle dans le rejet de greffe d'organe.

Le développement des lymphocytes T cytotoxiques se déroule en 3 phases:

• Une cellule précurseur, quand elle est correctement stimulée, peut se différencier en lymphocyte T cytotoxique

• Une cellule effectrice qui s'est différenciée et peut tuer sa cible appropriée

• Un lymphocyte mémoire qui est quiescent (qui n'est plus stimulé), mais qui est prêt à se transformer en cellule effectrice en cas de nouvelle stimulation par le complexe antigène-MHC

Les lymphocytes T cytotoxiques pleinement activés, comme les cellules natural killer (NK), peuvent tuer une cellule cible infectée en induisant l'apoptose.

Les lymphocytes T cytotoxiques (Tc) peuvent sécréter des cytokines et, comme les cellules Th, ils ont été classés en types Tc1, Tc2, Tc9, Tc17 et Tc22 en fonction de leurs profils de production de cytokines (28).

Les lymphocytes T cytotoxiques peuvent être:

• Syngéniques: produits en réponse à des cellules autologues dont le MHC présente des peptides dérivés d'une infection virale ou d'autres protéines étrangères

• Allogéniques: synthétisés en réponse aux cellules qui expriment des molécules du MHC étrangères (p. ex., au cours des transplantations d'organes lorsque le donneur diffère du receveur)

Certains lymphocytes Tc peuvent reconnaître directement les MHC étrangers (voie directe); d'autres peuvent reconnaître des fragments de MHC étrangers présentés par les molécules du MHC du receveur (voie indirecte).

Les lymphocytes Natural killer (T-NK ou NKT) sont un sous-ensemble distinct des lymphocytes T qui expriment le CD56+ et le CD16+ (29) ainsi que le marqueur pan T CD3+. Les lymphocytes T-NK activés peuvent aider à réguler la réponse immunitaire. Les cellules NKT diffèrent des cellules NK dans leur phénotype et certaines fonctions.

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Neutrophiles

Les neutrophiles représentent 40 à 70% du total des globules blancs circulants (1). Elles constituent la première ligne de défense de l'organisme contre l'infection. Les neutrophiles matures ont généralement une durée de vie courte (allant de quelques heures jusqu'à 5 jours).

Au cours d'une réponse inflammatoire aiguë (p. ex., à l'infection), les neutrophiles, attirés par des facteurs chimiotactiques, utilisent des molécules d'adhésion présentes sur les vaisseaux de l'endothélium pour quitter la circulation sanguine et pénétrer dans les tissus. Leur fonction principale est de phagocyter et de digérer les agents pathogènes. Les microrganismes sont éliminés lorsque la phagocytose libère des enzymes lytiques et des composés réactifs de l'oxygène (p. ex., superoxyde, acide hypochloreux) ou médiateurs de dégranulation (p. ex., défensines, protéases, protéines augmentant la perméabilité bactéricide, lactoferrine, enzymes lysosomales). De l'ADN et des histones sont également libérés et, en association avec les substances granulaires telles que l'élastase, ils induisent la fabrication de structures fibreuses appelées pièges à neutrophiles extra-cellulaires dans les tissus environnants; ces structures facilitent la mort par piégeage des bactéries et concentrent l'activité enzymatique (2). Les pièges extracellulaires des neutrophiles jouent également un rôle à la fois dans la facilitation et la résolution de l'inflammation (3, 4).

Les patients qui ont des déficits immunitaires qui affectent la capacité des phagocytes à détruire les agents pathogènes (p. ex., une granulomatose chronique) sont particulièrement sensibles aux infections bactériennes et fongiques chroniques.

Éosinophiles

Les éosinophiles représentent jusqu'à 5% des globules blancs circulants (5).

Ils ciblent les microrganismes trop volumineux pour être phagocytés. Les éosinophiles tuent en secrétant des substances toxiques (p. ex., des composés réactifs de l'oxygène similaires à ceux produits par les neutrophiles), la protéine basique majeure (qui est toxique pour les parasites), la protéine cationique des éosinophiles (qui a une activité cytotoxique contre les parasites, les bactéries et les virus, mais peut également médier les réponses inflammatoires dans les maladies allergiques) et plusieurs enzymes.

Les éosinophiles circulants, qui augmentent en réponse à des infections parasitaires invasives, à certains cancers et dans le cadre d'une réponse allergique, sont également une source majeure de médiateurs de l'inflammation (p. ex., prostaglandines, leucotriènes, facteur activateur des plaquettes, plusieurs cytokines). En raison de leur rôle de médiateurs inflammatoires, les éosinophiles sont impliqués dans un certain nombre de maladies humaines, notamment l'asthme éosinophile, la granulomatose éosinophile avec polyangéite, l'œsophagite à éosinophiles et le syndrome hyperéosinophile.

Basophiles

Les basophiles représentent < 5% des globules blancs circulants (6). Les basophiles partagent plusieurs caractéristiques avec les mastocytes, bien que les 2 types de cellules soient de lignées distinctes. Tous deux ont des récepteurs de haute affinité pour les IgE appelés Fc-epsilon RI (FcεRI). Lorsque ces cellules rencontrent certains antigènes, les molécules d'IgE divalentes fixées aux récepteurs se lient les unes aux autres (réticulation) en déclenchant une dégranulation mastocytaire avec libération de médiateurs de l'inflammation préformés (p. ex., histamine, facteur activateur des plaquettes) et de médiateurs néosynthétisés (p. ex., leucotriènes, prostaglandines, thromboxanes).

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