Le système immunitaire est constitué d'éléments cellulaires et éléments moléculaires qui agissent ensemble pour détruire les antigènes. (Voir aussi Revue générale du système immunitaire.)
Cellules présentatrices de l'antigène
Bien que certains antigènes puissent stimuler directement une réponse immunitaire, les réponses immunitaires acquises, dépendantes des lymphocytes T nécessitent généralement que des cellules présentatrices de l'antigène présentent les peptides dérivés des antigènes au sein de molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC).
Les antigènes intracellulaires (p. ex., les virus) peuvent être captés et présentés aux lymphocytes T cytotoxiques CD8 par n'importe quelle cellule nucléée car toutes les cellules nucléées expriment les molécules de classe I du MHC. En codant pour des protéines qui interfèrent avec ce processus, certains virus (p. ex., le cytomégalovirus) peuvent échapper à l'élimination.
Les antigènes extracellulaires (p. ex., de nombreuses bactéries) doivent être transformés en peptides et complexés avec des molécules du MHC de classe de surface II sur des APC professionnelles (Antigen Presenting Cells, cellules présentatrices d'antigène) (qui se spécialisent dans la présentation d'antigènes aux lymphocytes T) pour être reconnus par les lymphocytes T CD4 (helper T). Les cellules suivantes expriment constitutionnellement les molécules du MHC de classe II et agissent donc comme des cellules présentatrices de l'antigène dites professionnelles:
Cellules dendritiques
Monocytes
Macrophages
Les cellules dendritiques sont présentes au niveau de la peau (telles que les cellules de Langerhans), des ganglions lymphatiques et des tissus de l'organisme. Les cellules dendritiques de la peau agissent comme des cellules présentatrices de l'antigène sentinelles qui capturent l'antigène, puis transitent vers les ganglions lymphatiques locaux où elles peuvent activer les lymphocytes T. Les cellules dendritiques folliculaires correspondent à une lignée distincte, n'exprimant pas les molécules de classe II du MHC et donc ne présentant pas l'antigène aux lymphocytes Th. Elles ne sont pas phagocytaires; elles possèdent des récepteurs pour la région du fragment cristallisable (Fc) des immunoglobulines G et du complément qui leur permettent de se lier à des complexes immuns et de présenter le complexe aux cellules B dans les centres germinatifs des organes lymphoïdes secondaires.
Les monocytes présents dans la circulation sanguine sont les précurseurs des macrophages tissulaires. Les monocytes migrent dans les tissus, où pendant près de 8 heures ils se développent dans les macrophages sous l'influence du facteur de stimulation des macrophages (M-CSF, macrophage colony-stimulating factor), sécrété par différents types de cellules (p. ex., cellules endothéliales, fibroblastes). Dans les sites d'infection, les lymphocytes T activés sécrètent des cytokines (p. ex., l'interféron-gamma [IFN-gamma]) qui induisent la production du facteur inhibiteur de la migration macrophagique, empêchant ainsi le départ des macrophages de ces zones.
Les macrophages sont activés par les cytokines (p. ex., IFN-gamma, interleukine (IL)-4, IL-13) et par divers composants microbiens (p. ex., lipopolysaccharide). Les macrophages activés tuent les microrganismes intracellulaires et sécrètent de cytokines (p. ex., le Tumor Necrosis Factor [TNF]-alpha, l'IL-10). En fonction de différents profils d'expression des gènes, des sous-types de macrophages (p. ex., M1, M2), qui ont des rôles différents dans l'amplification ou la limitation de la réponse inflammatoire, ont été identifiés.
La fonction première des lymphocytes B est de se développer en plasmocytes, qui fabriquent et sécrètent les anticorps.
Lymphocytes
Les 2 types principaux sont les suivants
Les lymphocytes B (qui se développent jusqu'à maturité dans la moelle osseuse)
Les lymphocytes T (qui se développent jusqu'à maturité dans le thymus)
Les principaux types de lymphocytes sont morphologiquement indiscernables mais ont des fonctions immunitaires différentes. Ils peuvent être reconnus par des récepteurs de surface spécifiques de l'antigène et par d'autres molécules de surface appelées "clusters of differentiation" (CD), qui selon leur présence ou leur absence définissent certains sous-ensembles. Plus de 300 CD ont été identifiés dont beaucoup sont absents des lymphocytes mais présents sur d'autres cellules du système immunitaire. Les molécules CD participent à l'adhésion cellulaire, à la signalisation cellulaire, comme des récepteurs de la région Fc des immunoglobulines, comme des récepteurs des composants du système du complément, et d'autres. (Pour plus d'informations sur les molécules CD, voir le site web Human Cell Differentiation Molecules). Chaque lymphocyte reconnaît un antigène spécifique via des récepteurs de surface.
Lymphocytes B
Environ 5 à 15% des lymphocytes du sang sont des lymphocytes B; ils sont également présents dans la moelle, la rate, les ganglions lymphatiques, et le tissu lymphoïde associé aux muqueuses.
Les lymphocytes B peuvent présenter l'antigène aux lymphocytes T et libérer des cytokines, mais leur fonction première est de se développer en plasmocytes, qui fabriquent et sécrètent les anticorps.
Les patients qui ont des déficits immunitaires des lymphocytes B (p. ex., une agammaglobulinémie liée à l'X) sont particulièrement sensibles aux infections bactériennes récurrentes.
Après un réarrangement aléatoire des gènes qui codent l'immunoglobuline (Ig) les lymphocytes B ont collectivement la capacité de reconnaître un nombre presque illimité d'antigène. Le réarrangement génique se réalise suivant des étapes programmées au niveau de la moelle osseuse pendant le développement du lymphocyte B. Le processus débute via une cellule-souche (lymphocytes) dite progéniteur, se poursuit par le stade de différenciation en prolymphocytes B et prélymphocytes B et aboutit à la synthèse des lymphocytes B immatures. À ce stade, toutes les cellules qui interagissent avec les auto-antigènes (cellules auto-immunes) sont retirées de la population des cellules B immatures par inactivation (anergie) ou apoptose. L'élimination de ces cellules assure que le système immunitaire est moins susceptible de reconnaître ces antigènes comme étrangers (tolérance immunitaire). Les cellules qui ne sont pas éliminées (c'est-à-dire, celles qui reconnaissent l'antigène du non soi) continuent à se développer jusqu'au stade de lymphocytes B matures naïfs, quittent la moelle et colonisent les organes lymphoïdes périphériques, où elles rencontrent les antigènes.
Leur réponse à l'antigène a 2 stades:
Réponse immunitaire primaire: lorsque les lymphocytes B matures naïfs rencontrent pour la première fois l'antigène, ils se transforment en lymphoblastes, subissent une prolifération clonale et se différencient en lymphocytes mémoires, qui pourront ultérieurement induire une réponse contre le même antigène ou en plasmocytes matures secrétant des anticorps. Après la première exposition, il existe une période de latence de plusieurs jours avant que les anticorps soient produits. Puis, seule l'IgM est synthétisée. Avec l'aide des lymphocytes T, les lymphocytes B peuvent ensuite réorganiser leurs gènes d'Ig et se mettre à produire des IgG, IgA ou IgE. Ainsi, après la première exposition, la réponse est lente et procure initialement une immunité protectrice limitée.
Réponse immunitaire secondaire (anamnestique ou de rappel): lorsque les lymphocytes B et TH mémoire sont réexposés à l'antigène, les lymphocytes B mémoire prolifèrent rapidement, se différencient en plasmocytes matures et produisent rapidement une grande quantité d'anticorps (principalement des IgG du fait du switch isotypique induit par les lymphocytes T). L'anticorps est libéré dans le sang et dans d'autres tissus, où il peut réagir avec antigène. Ainsi, après réexposition, la réponse immunitaire est plus rapide et plus efficace.
Lymphocytes T
Les lymphocytes Tse développent à partir de cellules-souches de la moelle osseuse qui migrent dans le thymus, où s'effectue une sélection rigoureuse. Il existe 3 types principaux de lymphocytes T:
Helper
Régulateurs (suppresseurs)
Cytotoxiques
Les lymphocytes T qui réagissent à l'antigène du soi présenté par les molécules du MHC (ou réagissent fortement aux molécules du soi du MHC quel que soit l'antigène présenté) sont éliminés par apoptose, limitant ainsi la probabilité d'une auto-immunité. Au cours de cette sélection, seuls les lymphocytes T qui peuvent reconnaître l'antigène complexé aux molécules MHC du soi, survivent; ils quittent le thymus pour le sang périphérique et les tissus lymphoïdes.
La plupart des lymphocytes T matures expriment soit le CD4 soit le CD8 et fixent l'antigène, présentent des récepteurs de surface de type Ig, appelés récepteurs des lymphocytes T (TCR). Il existe 2 types de récepteurs des lymphocytes T (TCR):
Alpha-bêta TCR: composés de chaînes TCR alpha et bêta; présents sur la plupart des cellules T
Gamma-delta (gamma-delta) TCR: composés de chaînes TCR gamma et delta; présents sur une petite population de cellules T
Les gènes qui codent le TCR, tels que les gènes des Ig, sont réarrangés, ce qui induit une spécificité déterminée et une affinité pour les antigènes. La plupart des lymphocytes T (ceux comportant des alpha-bêta TCR) reconnaissent le peptide dérivé de l'antigène présenté dans la molécule du MHC d'une cellule présentatrice d'antigène. Les lymphocytes T gamma-delta reconnaissent directement la protéine antigénique ou reconnaissent le lipide antigénique présenté par une molécule de type MHC appelée CD1. Comme pour les lymphocytes B, le nombre de spécificités des lymphocytes T est presque illimité.
Pour que les lymphocytes T alpha-bêta soient activés, le TCR doit se lier au complexe antigène -MHC (voir figure ). Les molécules accessoires costimulatrices doivent aussi interagir (p. ex., CD28 sur la cellule T interagit avec CD80 et CD86 sur la cellule présentatrice d'antigène); sinon, le lymphocyte T devient anergique ou meurt par apoptose. Certaines molécules accessoires (p. ex., CTLA-4 [cytotoxic T-lymphocyte antigen 4] sur les cellules T, qui interagit également avec CD80 et CD86 sur la cellule présentatrice de l'antigène, PD-1 [programmed cell death protein 1] sur la cellule T et qui interagissent avec PD-L1 [programmed cell death protein ligand 1] de la cellule présentatrice de l'antigène) inhibent les cellules T précédemment activées et atténuent ainsi la réponse immunitaire. Les molécules telles que CTLA-4 et PD-1, ainsi que leurs ligands, sont appelées molécules de point de contrôle (checkpoint) car elles signalent que l'activité du lymphocyte T doit être bloquée. Les cellules cancéreuses qui expriment des molécules de point de contrôle peuvent ainsi être protégées du système immunitaire en restreignant l'activité des cellules T spécifiques de la tumeur.
Les anticorps monoclonaux qui ciblent les molécules de point de contrôle présents sur les cellules T ou sur les cellules tumorales (appelés inhibiteurs de point de contrôle [checkpoint inhibitors], voir tableau Quelques agents immunothérapeutiques utilisés en clinique) sont utilisés pour bloquer la régulation négative des réponses immunitaires antitumorales et traiter efficacement certains cancers jusqu’à présent résistants et stimuler la réponse antitumorale. Cependant, les molécules de point de contrôle (check-point) étant également impliquées dans la prévention d'autres types de réponse immunitaire (telles que les réactions auto-immunes), les inhibiteurs de point de contrôle peuvent provoquer des réactions auto-immunes inflammatoires et auto-immunes graves (à la fois systémiques et spécifiques d'organes) ou aggraver des troubles auto-immuns.
Les polymorphismes du gène CTLA-4 sont associés à certaines maladies auto-immunes, dont la maladie de Graves-Basedow et le diabète de type I.
Modèle à deux signaux de l'activation des lymphocytes T
Les chaînes alpha (α) et beta (β) du récepteur des lymphocytes T (TCR) se lient à l'antigène (antigène)–complexe majeur d'histocompatibilité (MHC) sur une cellule présentatrice de l'antigène et les CD4 ou CD8 interagissent avec le MHC. Les deux actions stimulent les lymphocytes T (1er signal) par la chaîne accessoire CD3. Cependant, en l'absence de 2e signal (coactivation), le lymphocyte T est anergique ou tolérant. Le TCR est structurellement homologue au récepteur des lymphocytes B; les chaînes α (alpha) et β (bêta) (ou gamma [γ] et delta [δ]) ont des régions constantes (C) et variables (V). (1) = 1er signal; (2) = 2e signal. |
Les lymphocytes T helper (Th) sont habituellement des CD4, mais peuvent être des CD8. Ils se différencient à partir de lymphocytes Th0 en l'un des suivants:
Lymphocytes Th1: en général, les lymphocytes Th1 favorisent l'immunité à médiation cellulaire via les lymphocytes T cytotoxiques et les macrophages et sont donc particulièrement impliqués dans la défense contre les pathogènes intracellulaires (p. ex., les virus). Ils permettent également de promouvoir la production de certaines classes d'anticorps.
Cellules Th2: les cellules Th2 sont particulièrement aptes à promouvoir la production d'anticorps par les cellules B (immunité humorale) et sont particulièrement impliquées dans la direction des réponses vers les pathogènes extracellulaires (p. ex., bactéries, parasites).
Lymphocytes Th17: les lymphocytes Th17 favorisent l'inflammation tissulaire.
Chaque type de cellule sécrète plusieurs cytokines (voir tableau Fonctions des lymphocytes T). D'autres phénotypes fonctionnels de lymphocytes Th ont été identifiés du fait des différents types de production de cytokines. En fonction de l'agent pathogène stimulant, cellules Th1 et Th2 peuvent, dans une certaine mesure, réguler négativement l'activité de l'autre, conduisant à la domination d'un Th1 ou une Th2 réponse.
La distinction entre les différents lymphocytes Th est cliniquement importante. Par exemple, une réponse Th1 prédomine dans la lèpre tuberculoïde et une réponse Th2 prédomine dans la lèpre lépromateuse. La réponse Th1 est caractéristique de certaines maladies auto-immunes (p. ex., le diabète de type 1, la sclérose en plaques) et une réponse Th2 favorise la production d'IgE et le développement des maladies allergiques, et stimule les lymphocytes B à produire des auto-anticorps dans certaines affections auto-immunitaires (p. ex., maladie de Graves-Basedow, myasthénie). Les lymphocytes Th17, via leur rôle dans l'inflammation, peuvent également contribuer à des troubles auto-immuns comme le psoriasis et la polyarthrite rhumatoïde. Les patients qui ont des déficits immunitaires caractérisés par des anomalies des cellules Th17 (p. ex., syndrome d'hyper-IgE [de Job]) sont particulièrement sensibles aux infections par Candida albicans et Staphylococcus aureus.
Les lymphocytes T régulateurs (Treg) (suppresseurs) sont des médiateurs de la suppression de la réponse immunitaire et expriment généralement le facteur de transcription Foxp3. Ils comprennent des sous-ensembles fonctionnels de lymphocytes T CD4 ou CD8 qui se développent soit dans le thymus (Treg naturel), soit à partir de lymphocytes T conventionnels lors de la rencontre avec un antigène périphérique (Treg induit). Les lymphocytes T régulateurs sécrètent des cytokines telles que le transforming growth factor (TGF)-beta et l'interleukine-IL (10) qui ont des propriétés immunosuppressives, ou suppriment la réponse immunitaire par des mécanismes qui nécessitent un contact cellule-cellule et impliquent des molécules de surface cellulaire telles que le CTLA-4 et le CD25. Les patients présentant des mutations fonctionnelles de Foxp3 développent une maladie auto-immune appelé syndrome IPEX (immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome).
Les lymphocytes cytotoxiques T (Tc) sont habituellement CD8 mais peuvent aussi être CD4; ils sont vitaux pour l'élimination des pathogènes intracellulaires, en particulier viraux. Les lymphocytes Tc jouent un rôle dans le rejet de greffe d'organe.
Le développement des lymphocytes Tc comprend 3 phases:
Une cellule précurseur, quand elle est correctement stimulée, peut se différencier en cellule Tc
Une cellule effectrice qui s'est différenciée et peut tuer sa cible appropriée
Un lymphocyte mémoire qui est quiescent (qui n'est plus stimulé), mais qui est prêt à se transformer en cellule effectrice en cas de nouvelle stimulation par le complexe antigène-MHC
Les lymphocytes Tc pleinement activés, comme les cellules natural killer (NK), peuvent tuer une cellule cible infectée en induisant l'apoptose.
Les cellules Tc peuvent sécréter des cytokines et, comme les cellules Th, elles ont été classées en types Tc1 et Tc2 en fonction de leurs profils de production de cytokines.
Les lymphocytes Tc peuvent être
Syngéniques: générés en réponse aux cellules du soi (autologues) modifiées par une infection virale ou d'autres protéines étrangères
Allogéniques: synthétisés en réponse aux cellules qui expriment des molécules du MHC étrangères (p. ex., au cours des transplantations d'organes lorsque le donneur diffère du receveur)
Certains lymphocytes Tc peuvent reconnaître directement les MHC étrangers (voie directe); d'autres peuvent reconnaître des fragments de MHC étrangers présentés par les molécules du MHC du receveur (voie indirecte).
Les lymphocytes Natural killer (T-NK ou NKT) sont un sous-ensemble distinct des lymphocytes T. Les lymphocytes T-NK activés sécrètent l'IL-4 et l'inteféron-gamma et régulent la réponse immunitaire. Les cellules NKT diffèrent des cellules NK dans leur phénotype et certaines fonctions.
Mastocytes
Les mastocytes sont tissulaires et fonctionnellement similaires aux basophiles circulant dans le sang.
Les granules des mastocytes des muqueuses contiennent de la tryptase et du sulfate de chondroïtine; les granules mastocytaires des tissus conjonctifs contiennent de la tryptase, de la chymase et de l'héparine. En libérant ces médiateurs, les mastocytes jouent un rôle clé via l'induction de réponses protectrices vis-à-vis de l'inflammation aiguë; les basophiles et les mastocytes sont à l'origine de réactions d'hypersensibilité de type I associés à une allergie atopique. La dégranulation peut être déclenchée par la réticulation des récepteurs des IgE ou par les fractions du complément anaphylatoxines C3a et C5a.
Cellules natural killer (NK)
Les cellules tueuses naturelles (NK) typiques appartiennent à une catégorie de cellules désignées collectivement sous le nom de cellules lymphoïdes innées (qui comprennent également ILC1, ILC2 et ILC3). Les cellules NK constituent 5 à 15% des cellules mononucléées périphériques et ont un noyau rond avec un cytoplasme granulaire. Elles induisent l'apoptose des cellules infectées ou anormales par un certain grand nombre de voies. Comme d'autres cellules lymphoïdes innées, elles n'ont pas de récepteurs spécifiques à l'antigène; cependant, des preuves récentes suggèrent que certaines cellules NK ont une forme de mémoire immunologique.
Les cellules NK sont mieux caractérisées par les marqueurs de surface CD2+, CD3-, CD4-, CD8+, CD16+ (un récepteur des IgG-Fc) et CD56+.
Les cellules NK classiques sont très importantes pour la surveillance tumorale. Les cellules NK expriment à la fois de récepteurs inhibiteurs et activateurs. Les récepteurs activateurs sur les cellules NK peuvent reconnaître de nombreux ligands sur les cellules cibles (p. ex., chaîne A des MHC de classe I [MICA] et chaîne B [MICB]); les récepteurs inhibiteurs sur les cellules NK reconnaissent les molécules MHC de classe I. Les cellules NK ne peuvent tuer leur cible qu'en l'absence de signal fort provenant des récepteurs inhibiteurs. La présence de molécules du MHC de classe I sur les cellules (habituellement exprimées sur les cellules nucléées) évite donc la destruction des cellules; leur absence indique que la cellule est infectée par certains virus qui inhibent l'expression du MHC ou que la cellule n'exprime plus le MHC parce que le cancer a modifié la cellule.
Les lymphocytes NK peuvent également sécréter plusieurs cytokines (p. ex., IFN-gamma, IL-1, TNF-alpha); sont une source importante d'IFN-gamma. En sécrétant l'IFN-gamma, les lymphocytes NK peuvent influencer le système immunitaire acquis en favorisant la différenciation des lymphocytes de type T1 helper (Th1) et en inhibant celle des lymphocytes de type 2 (Th2).
Les patients présentant des déficits en cellules NK (p. ex., certains types de déficit immunitaire combiné sévère) sont particulièrement sensibles à l'herpès et aux infections à papillomavirus humain, alors qu'un excès de cellules NK peut contribuer au développement d'une maladie auto-immune.
Leucocytes polynucléaires
Les polynucléaires, également appelés granulocytes, car leur cytoplasme contient des granules, comprennent les neutrophiles, les éosinophiles, les basophiles et les mastocytes
Neutrophiles
Éosinophiles
Basophiles
Les leucocytes polynucléaires se trouvent dans la circulation et tous ont des noyaux multilobés.
Neutrophiles
Les neutrophiles constituent 40 à 70% du total des globules blancs circulants; ils constituent une première ligne de défense contre l'infection. Les neutrophiles matures ont une demi-vie d'environ 2 à 3 jours.
Au cours d'une réponse inflammatoire aiguë (p. ex., à l'infection), les neutrophiles, attirés par des facteurs chimiotactiques et activés par l'expression de molécules d'adhésion présentent sur les vaisseaux de l'endothélium, quittent la circulation sanguine et pénètrent dans les tissus. Leur but est de phagocyter et de digérer les agents pathogènes. Les microrganismes sont éliminés lorsque la phagocytose libère des enzymes lytiques et des composés réactifs de l'oxygène (p. ex., superoxyde, acide hypochloreux) ou médiateurs de dégranulation (p. ex., défensines, protéases, protéines augmentant la perméabilité bactéricide, lactoferrine, enzymes lysosomales). L'ADN et les histones sont également libérés et, en association avec les substances granulaires telles que l'élastase, ils induisent la fabrication de structures fibreuses appelées pièges à neutrophiles extra-cellulaires dans les tissus environnants; ces structures facilitent la mort par piégeage des bactéries et concentrent l'activité enzymatique.
Les patients qui ont des déficits immunitaires qui affectent la capacité des phagocytes à détruire les agents pathogènes (p. ex., une granulomatose chronique) sont particulièrement sensibles aux infections bactériennes et fongiques chroniques.
Éosinophiles
Les éosinophiles représentent jusqu'à 5% des globules blancs circulants.
Ils ciblent les microrganismes trop volumineux pour être englobés; ils tuent en secrétant des substances toxiques (p. ex., composés réactifs de l'oxygène similaires à celles produites par les neutrophiles), la protéine basique majeure (qui est toxique pour les parasites), la protéine cationique éosinophilique et plusieurs enzymes.
Les éosinophiles sont également une source majeure de médiateurs de l'inflammation (p. ex., prostaglandines, leucotriènes, facteur activateur des plaquettes, plusieurs cytokines).
Basophiles
Les basophiles constituent < 5% des globules blancs circulants et partagent plusieurs caractéristiques avec les mastocytes, bien que les 2 types de cellules soient de lignées distinctes. Tous deux ont des récepteurs de haute affinité pour les IgE appelés Fc-epsilon RI (FcεRI). Lorsque ces cellules rencontrent certains antigènes, les molécules d'IgE divalentes fixées aux récepteurs se lient les unes aux autres (réticulation) en déclenchant une dégranulation mastocytaire avec libération de médiateurs de l'inflammation préformés (p. ex., histamine, facteur activateur des plaquettes) et de médiateurs néosynthétisés (p. ex., leucotriènes, prostaglandines, thromboxanes).
