Composantes moléculaires du système immunitaire

Références sur les substances réactives de phase aiguë

1. 1. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med. 1999;340(6):448-454. doi:10.1056/NEJM199902113400607

2. 2. Mantovani A, Garlanda C. Humoral Innate Immunity and Acute-Phase Proteins. N Engl J Med. 2023;388(5):439-452. doi:10.1056/NEJMra2206346

3. 3. Medzhitov R. The spectrum of inflammatory responses. Science. 2021;374(6571):1070-1075. doi:10.1126/science.abi5200

Structure des anticorps

Les anticorps, produits par les lymphocytes B en réponse à des Ag, comprennent 4 chaînes polypeptidiques (2 chaînes lourdes identiques et 2 chaînes légères identiques) unies par des ponts disulfures résultant en une configuration en Y (voir figure Récepteur du lymphocyte B). Les chaînes lourdes et légères sont divisées en une région variable (V) et une région constante (C).

Récepteur du lymphocyte B

Le récepteur du lymphocyte B comprend une molécule d'immunoglobuline ancrée à la surface de la cellule. CH = région constante de la chaîne lourde (heavy chain); CL = région constante de la chaîne légère (light chain); Fab = fragment fixant l'antigène (fragment antigen binding); Fc = fragment cristallisable Ig = immunoglobuline; L-kappa (κ) ou lambda (λ) = 2 types de chaînes légères; VH = régions variables de la chaîne lourde (heavy chain variable region); VL = régions variables de la chaîne légère (light chain variable region).

Les régions V sont localisées à l'extrémité amino-terminale du bras Y; elles sont appelées variables parce que les acides aminés qu'elles contiennent sont différents dans les différents anticorps. Au niveau des régions V, les régions hypervariables déterminent la spécificité de l'immunoglobuline (Ig); on compte 3 de ces régions dans chaque chaîne lourde et légère (voir récepteur des lymphocytes B). Les parties mêmes des régions hypervariables qui entrent en contact avec l'antigène sont appelées régions déterminant la complémentarité. Bien qu'elles fassent partie d'un anticorps, les régions hypervariables peuvent également fonctionner elles-mêmes comme des antigènes (déterminants idiotypiques), avec lesquels certains anticorps naturels (anti-idiotypes) sont en mesure de se lier; cette liaison permet de réguler des réponses des lymphocytes B.

La région C des chaînes lourdes contient une séquence d'acides aminés relativement constante (isotype) qui est différente pour chaque classe d'Ig. Chaque cellule B peut modifier l'isotype qu'elle produit et ainsi modifier la classe d'Ig qu'elle produit. Comme l'Ig retient la partie variable de la chaîne lourde et l'ensemble de la chaîne légère, si un changement vers un autre isotype se produit (p. ex., IgM vers IgG), elle garde sa spécificité antigénique.

L'extrémité aminoterminale (variable) de l'anticorps se lie à l'antigène pour former un complexe anticorps-antigène. La structure de l'Ig peut être subdivisée en deux parties principales:

• La portion de fixation de l'antigène (Fab) des Ig est constituée d'une chaîne légère et d'une partie d'une chaîne lourde. Elle contient la région V de la molécule d'Ig qui comprend le site de liaison aux épitopes antigéniques.

• Le fragment cristallisable (Fc) de l'Ig contient la majeure partie de la région C des chaînes lourdes. Dans le récepteur des cellules B, il comprend la région transmembranaire qui ancre l'Ig dans la membrane cellulaire de la cellule B. Lorsque l'Ig est ensuite libérée sous forme soluble/sécrétée par les plasmocytes, la partie Fc peut se lier aux récepteurs Fc présents à la surface des cellules et est également responsable de l'activation du complément.

Classes d'anticorps

Les anticorps sont classés en 5 classes:

• IgM

• IgG

• IgA

• IgD

• IgE

Les classes sont définies par le type de chaîne lourde qu'elles contiennent:

• Mu (μ) pour les IgM

• Gamma (γ) pour les IgG

• Alpha (α) pour les IgA

• Epsilon (ε) pour les IgE

• Delta (δ) pour les IgD

Il existe également 2 types de chaînes légères:

• Kappa (κ)

• Lambda (λ)

Chacune des 5 classes d'Ig peuvent porter des chaînes légères kappa ou lambda.

L'IgM est le premier anticorps formé après exposition à un nouvel antigène. Il comprend 5 molécules en forme de Y (10 chaînes lourdes et 10 chaînes légères), liées par une seule chaîne de liaison (J) (1). L'IgM circule principalement dans l'espace intravasculaire; il forme un complexe avec l'antigène auquel il s'agglutine et peut activer le complément, favorisant ainsi la phagocytose. Les iso-hémagglutinines (c'est-à-dire les Ig qui provoquent l'agglutination des globules rouges d'autres individus de la même espèce) sont principalement des IgM. L'IgM monomérique agit comme un récepteur d'antigène de surface sur les lymphocytes B. Les patients atteints de syndrome d'hyper-IgM ont un défaut dans les gènes impliqués dans la commutation de classe d'anticorps (p. ex., des gènes qui codent CD40, CD154 [également connu comme CD40L], AID [activation-induced cytidine deaminase], UNG [uracil-DNA-glycosylase] ou NEMO [nuclear factor–kappa-B essential modulator]); par conséquent, les taux d'IgA, IgG et IgE sont bas ou nuls, et les taux d'IgM circulants sont souvent élevés.

L'IgG est l'isotype d'Ig le plus répandu dans le sérum et il est présent dans les espaces intra- et extravasculaires (2). Il enrobe l'antigène afin d'activer le complément et de faciliter la phagocytose par les neutrophiles et les macrophages. L'IgG est l'Ig circulante principalement produite après réexposition à l'antigène (réponse immunitaire secondaire), c'est l'isotype prédominant contenu dans les gammaglobulines du commerce. L'IgG exerce un rôle protecteur vis-à-vis des bactéries, des virus et des toxines. C'est le seul isotype d'Ig qui traverse le placenta; par conséquent, cette classe d'anticorps est importante pour protéger les nouveau-nés. Les nouveau-nés possèdent un récepteur spécialisé appelé FcRn qui se lie aux IgG d'origine maternelle; cette liaison empêche le catabolisme des IgG et contribue à l'immunité avant que les nourrissons ne puissent synthétiser leurs propres IgG. Les anticorps IgG pathogènes (p. ex., anticorps anti-Rh0[D], anticorps anti-SSA [antigène lié au syndrome de Sjögren A], et les auto-anticorps stimulateurs dirigés contre les récepteurs de l'hormone thyréostimulante), s'ils sont présents chez la mère, peuvent potentiellement causer une maladie importante chez le fœtus.

Il existe 4 sous-classes d'IgG: IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4. Elles sont numérotées en fonction décroissante de leur concentration sérique. Les sous-classes d'IgG diffèrent d'un point de vue fonctionnel principalement par leur faculté à activer le complément; les IgG1 et IgG3 sont plus efficaces, les IgG2 sont moins efficaces et les IgG4 sont inefficaces. Les IgG1 et IgG3 sont des médiateurs efficaces de cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante; les IgG4 et IgG2 sont moins efficaces. L'IgG4 est principalement impliquée dans le blocage immunitaire qui empêche une hyperactivité du système immunitaire. Les cellules produisant des IgG4 augmentent dans les maladies liées aux IgG4.

Les IgA interviennent au niveau des muqueuses, dans le sérum et dans les sécrétions (salive; les larmes; les sécrétions respiratoires, génito-urinaires et digestives; le colostrum), où elles fournissent une défense antibactérienne et antivirale précoce (3). Une chaîne J relie les IgA en un dimère pour former une IgA sécrétoire. Les IgA sécrétoires sont synthétisées par les plasmocytes dans les régions sous-épithéliales du tube digestif et des voies respiratoires. Le déficit sélectif en IgA est relativement commun, mais a souvent peu d'impact clinique car il existe une fonctionnalité croisée avec d'autres classes d'anticorps.

L'IgD est co-exprimée avec l'IgM à la surface des cellules B naïves, où elle pourrait jouer un rôle dans la régulation des réponses des cellules B tolérogènes et protectrices (4). Les taux sériques d'IgD sont très bas et la fonction unique des IgD circulantes est largement inconnue, bien qu'il existe des éléments en faveur d'un rôle immunorégulateur des réponses Th2 (5) (voir tableau Fonctions des cellules T) et d'une implication dans le maintien de l'homéostasie des muqueuses (4). Il existe plusieurs syndromes de fièvre périodique rares liés à un excès d'IgD.

L'IgE est présente à faible taux dans le sérum et les sécrétions respiratoires et muqueuses du tube digestif (6). L'IgE se fixe avec une forte affinité aux récepteurs exprimés à forte concentration sur les mastocytes et les basophiles et à une plus faible concentration sur plusieurs autres cellules hématopoïétiques, dont les cellules dendritiques. Si des antigènes relient 2 molécules d'IgE fixées à la surface d'un mastocyte ou d'un basophile, ce dernier se dégranule en libérant des médiateurs chimiques qui entraînent une réaction allergique. Les taux d'IgE sont élevés dans les troubles atopiques (p. ex., l'asthme allergique ou extrinsèque, le rhume des foins, la dermatite atopique) et les infections parasitaires.

Références pour les anticorps

1. 1. Keyt BA, Baliga R, Sinclair AM, Carroll SF, Peterson MS. Structure, Function, and Therapeutic Use of IgM Antibodies. Antibodies (Basel). 2020;9(4):53. doi:10.3390/antib9040053

2. 2. Vidarsson G, Dekkers G, Rispens T. IgG subclasses and allotypes: from structure to effector functions. Front Immunol. 2014;5:520. doi:10.3389/fimmu.2014.00520

3. 3. Chen K, Magri G, Grasset EK, Cerutti A. Rethinking mucosal antibody responses: IgM, IgG and IgD join IgA. Nat Rev Immunol. 2020;20(7):427-441. doi:10.1038/s41577-019-0261-1

4. 4. Gutzeit C, Chen K, Cerutti A. The enigmatic function of IgD: some answers at last. Eur J Immunol. 2018;48(7):1101-1113. doi:10.1002/eji.201646547

5. 5. Shan M, Carrillo J, Yeste A, et al. Secreted IgD Amplifies Humoral T Helper 2 Cell Responses by Binding Basophils via Galectin-9 and CD44. Immunity. 2018;49(4):709-724.e8. doi:10.1016/j.immuni.2018.08.013

6. 6. McDonnell JM, Dhaliwal B, Sutton BJ, Gould HJ. IgE, IgE Receptors and Anti-IgE Biologics: Protein Structures and Mechanisms of Action. Annu Rev Immunol. 2023;41:255-275. doi:10.1146/annurev-immunol-061020-053712

Chimiokines, interleukines

Les chimiokines sont un sous-type de cytokine qui induisent une chimiotaxie et une migration leucocytaire. Il existe plus de 40 chimiokines différentes comprenant 4 sous-ensembles (C, CC, CXC, CX3C), basés sur le nombre et l'espacement de leurs résidus amino-cystéines terminaux (5). Les récepteurs de chimiokines se trouvent sur de nombreuses cellules différentes. Les récepteurs des chimiokines (CCR5 présent sur les lymphocytes T mémoire, les monocytes/macrophages et les cellules dendritiques, CXCR4 sur les lymphocytes T au repos) sont des co-récepteurs permettant l'entrée du VIH dans les cellules.

Les antagonistes de CXCR4 peuvent être utiles dans les thérapies d'association avec des inhibiteurs de point de contrôle pour l'adénocarcinome canalaire pancréatique (6).

Facteurs stimulant les colonies (CSF, colony-stimulating factors)

Les facteurs de stimulation des colonies (Colony-stimulating factors, CSF) sont une famille de glycoprotéines qui régulent la production, la maturation et la fonction des granulocytes et des macrophages à partir des cellules progénitrices de la moelle osseuse. Cette famille comprend trois groupes principaux: le CSF des granulocytes (G-CSF), le CSF des granulocytes-macrophages (GM-CSF) et le CSF des macrophages (M-CSF) (7). Certaines interleukines (p. ex., IL-3, parfois appelée multi-CSF) peuvent également stimuler l'expansion et la maturation des cellules progénitrices hématopoïétiques primitives.

Le Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) est produit par les cellules endothéliales et les fibroblastes.

L'effet principal du G-CSF est:

• Stimulation de la croissance des précurseurs des neutrophiles

Les utilisations cliniques du G-CSF comprennent:

• La réversibilité de la neutropénie après chimiothérapie et/ou radiothérapie

• Mobilisation des cellules souches pour la greffe autologue dans le myélome multiple et le lymphome non hodgkinien

Le Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF) est produit par des cellules endothéliales, les fibroblastes, les macrophages, les mastocytes et les lymphocytes T helper (Th).

Les principaux effets du GM-CSF sont les suivants:

• Stimulation de la croissance des précurseurs des monocytes, des neutrophiles, des éosinophiles et des basophiles

• Activation des macrophages

• Promotion de la maturation des cellules dendritiques (en particulier les cellules dendritiques dérivées des monocytes) (8)

Les utilisations cliniques du GM-CSF comprennent:

• La réversibilité de la neutropénie après chimiothérapie et/ou radiothérapie

Le développement d'auto-anticorps contre le GM-CSF peut entraîner une protéinose alvéolaire pulmonaire auto-immune.

Le Macrophage Colony Stimulating Factor (M-CSF) est produit par les cellules endothéliales, les cellules épithéliales et les fibroblastes.

L'effet principal du M-CSF est:

• Stimulation de la croissance des précurseurs des monocytes

• Promotion du développement des ostéoclastes (9)

Les utilisations cliniques du M-CSF comprennent:

• Un potentiel thérapeutique de stimulation de la réparation tissulaire

Interférons (IFNs)

Les interférons sont une famille de protéines qui ont une activité antivirale et sont également des modulateurs immunitaires. La preuve d'un excès d'activité de l'interféron (particulièrement IFN-alpha) est une caractéristique des patients atteints de lupus érythémateux disséminé (10). Les thérapies à base d'interféron et de leurs antagonistes ont plusieurs utilisations cliniques.

L'IFN-alpha est produit par la plupart des types cellulaires, notamment les cellules épithéliales, les fibroblastes et les leucocytes. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes sont les principaux producteurs d'IFN-alpha. Par exemple, le traitement de maladies auto-immunes comme le lupus érythémateux disséminé peut impliquer le blocage des interférons ou de leur récepteur (p. ex., anifrolumab).

Les principaux effets de l'IFN-alpha sont les suivants:

• Inhibition de la réplication virale

• Augmentation de l'expression des MHC (major histocompatibility complex) de classe I

Les utilisations cliniques de l'IFN-alpha comprennent:

• Traitement de l'hépatite B chronique, du sarcome de Kaposi lié au VIH à un stade avancé, des condylomes acuminés, de la leucémie à tricholeucocytes, de la leucémie myéloïde chronique, du lymphome folliculaire et du mélanome métastatique

• Traitement de l'hépatite C chronique dans les situations où les antiviraux à action directe (p. ex., glécaprévir/pibrentasvir) ne sont pas disponibles

L'IFN-bêta est produit par la plupart des types cellulaires, notamment les cellules épithéliales, les fibroblastes et les leucocytes.

Les principaux effets de l'IFN-bêta sont:

• L'inhibition de la réplication virale

• L'augmentation de l'expression des MHC de classe I

Les utilisations cliniques de l'IFN-bêta comprennent:

• La réduction du nombre des exacerbations de la sclérose en plaques récurrente

L'IFN-gamma est produit par les cellules NK (Natural Killer), cellules cytotoxiques de type 1 (Tc1) et les cellules T helper de type 1 (Th1).

Les principaux effets de l'IFN-gamma sont les suivants:

• Inhibition de la réplication virale

• Augmentation de l'expression des classes I et II du MHC et des récepteurs du Fc

• Activation des macrophages et des cellules NK

• Antagonisme de plusieurs actions de l'IL-4

• Inhibition de la prolifération des lymphocytes Th2

Les utilisations cliniques de l'IFN-gamma comprennent les suivantes:

• Contrôle de l'infection dans la granulomatose chronique

• Retard de progression de l'ostéopétrose maligne sévère

L'IFN-lambda est produit par les cellules épithéliales et les leucocytes.

Les principaux effets de l'IFN-lambda sont les suivants:

• Inhibition de la réplication virale

• Activité pro-inflammatoire ou anti-inflammatoire (telle que régulée par l'environnement cytokinique prédominant)

Les utilisations cliniques de l'IFN-lambda comprennent les suivantes:

• Potentiel d'intervention dans les maladies auto-immunes (11)

Interleukines (ILs)

Les interleukines (IL-1 à IL-41) sont produites collectivement par une grande variété de cellules et ont de multiples effets sur le développement cellulaire et la régulation des réponses immunitaires. Les interleukines qui ont été particulièrement bien caractérisées et étudiées pour leur intérêt clinique comprennent:

L'IL-1 (alpha et bêta) est produite par les lymphocytes B, les cellules dendritiques, l'endothélium, les macrophages, les monocytes et les lymphocytes NK (12). L'IL-1 alpha est constitutivement présente dans la quasi-totalité des types cellulaires et est libérée lors de la mort cellulaire nécrotique en tant que motif moléculaire associé aux dommages (DAMP [damage-associated molecular pattern], également appelé alarmine) (13). L'IL-1 bêta est principalement produite par les macrophages, les monocytes et les cellules dendritiques après activation de l'inflammasome (de grands complexes protéiques du système immunitaire inné qui agissent comme des sentinelles, déclenchant une inflammation rapide et la mort cellulaire) (14).

Les principaux effets de l'IL-1 sont les suivants:

• Costimulation de l'activation des lymphocytes T en augmentant la production de cytokines (p. ex., IL-2 et son récepteur)

• Stimulation de la prolifération et la maturation des lymphocytes B

• Amélioration de la cytotoxicité des cellules NK

• Induction de la production d'IL-1 (par auto-régulation positive), d'IL-6, d'IL-8, de TNF, de GM-CSF et de prostaglandine E2 par les macrophages.

• Activité pro-inflammatoire par l'induction de chimiokines, de l'intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), et de la vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) sur l'endothélium

• Induction du sommeil, une anorexie, une libération des facteurs tissulaires, des substances réactives de la phase aiguë et la résorption osseuse par les ostéoclastes

• Activité pyrogénique endogène

La pertinence clinique de l'IL-1 inclut son rôle thérapeutique dans la médiation immunologique de plusieurs troubles fébriles et inflammatoires (15). Par exemple, les antagonistes de l'IL-1 comprennent le rilonacept (récepteur-leurre soluble et IL-trap qui lie à la fois l'IL-1 alpha et l'IL-1 bêta), l'anakinra (antagoniste du récepteur de l'IL-1) et le canakinumab (anticorps monoclonal anti-IL-1 bêta). Le rilonacept fonctionne comme une protéine dimérique (composée du composant du récepteur de l'IL-1 et de la protéine accessoire du récepteur de l'IL-1) fusionnée à la région Fc de l'IgG1.

• IL-1 trap qui lie à la fois l'IL-1 alpha et l'IL-1 bêta: traitement des syndromes de fièvre périodique héréditaires (p. ex., syndromes périodiques associés à la cryopyrine [cryopyrin-associated periodic syndromes, CAPS], fièvre méditerranéenne familiale [FMF]), déficit en antagoniste du récepteur de l'IL-1 (deficiency of IL-1 receptor antagonist, DIRA) et péricardite récurrente (16)

• L'antagoniste du récepteur de l'IL-1 (IL-1RA) est utilisé pour traiter les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère (17), les patients atteints de maladie inflammatoire multisystémique néonatale (neonatal-onset multisystem inflammatory disease, NOMID) (18), la carence en antagoniste du récepteur de l'IL-1 (DIRA), la goutte et la maladie des dépôts de pyrophosphate de calcium (pseudo-goutte).

• Anticorps monoclonal (mAb) anti-IL-1 bêta: traitement des syndromes de fièvre périodique héréditaires (p. ex., CAPS, FMF), de l'arthrite juvénile idiopathique systémique, de la goutte aiguë, de la maladie des dépôts de pyrophosphate de calcium (pseudogoutte) et de la maladie de Still (19)

L'IL-2 est produite par les lymphocytes T CD4+ activés (en particulier les sous-ensembles Th1, mais aussi Th2 et Th17) et les lymphocytes T CD8+, après stimulation antigénique (20). Les agonistes de l'IL-2 comprennent l'aldesleukine et la dénileukine diftitox. L'aldesleukine n'est plus préférée en monothérapie, sauf dans certaines situations en raison de l'avènement des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (21). Le basiliximab (anticorps monoclonal chimérique) et le daclizumab (anticorps monoclonal humanisé) sont des antagonistes du récepteur de l'IL-2.

Les principaux effets de l'IL2 sont les suivants:

• Induction de la prolifération des cellules T et B activées

• Amélioration de la cytotoxicité des cellules NK et la destruction des cellules tumorales et des bactéries par les monocytes et les macrophages

• Développement, maintien et fonction des lymphocytes T régulateurs (Treg)

Les applications cliniques de l'IL-2 comprennent les suivantes:

• Pour le traitement par IL-2 du carcinome à cellules rénales métastatique et du mélanome métastatique (22)

• Pour l'IL-2 fusionnée à la toxine diphtérique, traitement du lymphome cutané à cellules T CD25+ (23)

• L'anticorps monoclonal anti-récepteur de l'IL-2 est utilisé pour prévenir le rejet après une transplantation d'organe solide (p. ex., le rejet rénal aigu) (24)

L'IL-3 (également appelée multi-CSF) est produite par les lymphocytes T et les mastocytes.

Les principaux effets de l'IL-3 sont les suivants:

• Stimulation de la croissance et différenciation des précurseurs hématopoïétiques

• Stimulation de la croissance des éosinophiles, des basophiles et des mastocytes

Les applications cliniques de l'IL-3 comprennent les suivantes:

• Ciblage de la chaîne alpha du récepteur de l'IL-3 par des anticorps monoclonaux ou des cellules CAR T (chimeric antigen receptor T cells), qui peut être bénéfique dans le cas de certains troubles, souvent des cancers hématogènes tels que la leucémie myéloïde aiguë en rechute et réfractaire (25), ainsi que la néoplasie des cellules dendritiques plasmacytoïdes blastiques (blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm, BPDCN) (26)

L'IL-4 est produite par les mastocytes, les cellules Th2, les cellules NK, les cellules natural killer T (NKT), les cellules gamma-delta T et les cellules Tc2. En tant que moteur central de l'inflammation de type 2 (également appelée T2 high), l'IL-4 est une cible thérapeutique importante via la chaîne alpha commune du récepteur de l'IL-4 (CD124) partagée par l'IL-4 et l'IL-13 (27). C'est la principale cytokine impliquée dans la production d'IgE.

Les principaux effets de l'IL4 sont les suivants:

• Induction de cellules Th2 via une boucle de rétroaction positive

• Stimulation de la prolifération des lymphocytes B activés, des lymphocytes T et prolifération des mastocytes

• Régulation positive des molécules de classe II du MHC sur les lymphocytes B et sur les macrophages et les CD23 sur les lymphocytes B

• Régulation négative de la production d'IL-12 et donc inhibition de la différenciation des cellules Th1

• Augmentation de la phagocytose des macrophages

• Induction de la commutation isotypique vers IgG1 et IgE

Les situations cliniques dans lesquelles l'IL-4 intervient sont les suivantes:

• L'IL-4 est impliquée, avec l'IL-13, dans la production d'IgE dans l'allergie atopique

• Pour l'anticorps monoclonal anti-récepteur de l'IL-4, traitement des patients atteints de dermatite atopique modérée à sévère (28), d'asthme allergique, de rhinosinusite chronique avec polypes nasaux, d'œsophagite à éosinophiles, de prurigo nodulaire, de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), d'urticaire chronique spontanée et de pemphigoïde bulleuse.

L'IL-5 est produite par les mastocytes et les cellules Th2. Sa fonction principale est de favoriser l'inflammation de type 2 (T2 high) via la régulation de la production, de la maturation, de la survie et du trafic des éosinophiles dans les tissus (29). L'IL-5 est l'une des principales cytokines impliquées dans les maladies inflammatoires allergiques et les infestations parasitaires.

Les principaux effets de l'IL5 sont les suivants:

• Induction de la prolifération des éosinophiles et des lymphocytes B activés

• Induction du passage aux IgA

Les applications cliniques de l'IL-5 comprennent les suivantes:

• Pour l'anticorps monoclonal anti-IL-5, traitement des patients atteints d'asthme éosinophilique sévère, de granulomatose éosinophilique avec polyangéite (EGPA), de rhinosinusite chronique avec polypes nasaux, de syndrome hyperéosinophilique et de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) éosinophilique (28).

• Pour les anticorps monoclonaux anti-récepteur de l'IL-5, le traitement des patients atteints d'asthme à éosinophiles grave (28) et de granulomatose à éosinophiles avec polyangéïte (EGPA)

L'IL-6 est produite par les cellules dendritiques, les fibroblastes, les macrophages, les monocytes et les lymphocytes Th2.

Les principaux effets de l'IL6 sont les suivants:

• Induction de la différenciation des cellules B en plasmocytes

• Différenciation des cellules souches myéloïdes

• Principal inducteur de la production de substances réactives de la phase aiguë

• Amélioration de la prolifération des lymphocytes T

• Induction de la différentiation des cellules Tc

• Activité pyrogène (c'est-à-dire induisant une réponse fébrile)

Les applications cliniques de l'IL-6 sont les suivantes:

• Pour l'anticorps monoclonal anti-IL-6, traitement de la maladie de Castleman multicentrique chez des patients qui sont négatifs pour le VIH et l'herpèsvirus humain 8 (HHV-8) (30)

• Pour l'anticorps monoclonal anti-récepteur de l'IL-6, traitement de la polyarthrite rhumatoïde lorsque la réponse aux anti-TNF est insuffisante, de la pseudo-polyarthrite rhizomélique, et de l'arthrite juvénile idiopathique (31), de la sclérodermie systémique avec pneumopathie interstitielle précoce (SSc-ILD), de l'artérite à cellules géantes, du COVID-19 avec hypoxie et inflammation systémique (32), et en association avec la dexaméthasone pour le syndrome de libération des cytokines sévère survenant lors du traitement par des CAR-T cells (31)

L'IL-7 est produite par les cellules stromales de la moelle osseuse et du thymus. Elle est principalement impliquée dans la promotion de la prolifération et de la survie des lymphocytes T; les mutations génétiques du récepteur de l'IL-7 sont responsables d'environ 10% des syndromes de déficit immunitaire combiné sévère (DICS), caractérisés par une absence totale de lymphocytes T (33).

Les principaux effets de l'IL7 sont les suivants:

• Induction de la différenciation des cellules-souches lymphoïdes en précurseurs des lymphocytes T et B

• Activation des lymphocytes T matures

• Réarrangement des gènes des immunoglobulines et des gènes du récepteur des cellules T dans les cellules précurseurs B et T (34)

Les applications cliniques de l'IL-7 comprennent les suivantes (33):

• Stimulation potentielle du système immunitaire dans le traitement des infections virales (p. ex., VIH, COVID-19)

• Utilisation expérimentale dans le cancer, notamment en association avec d'autres modificateurs immunitaires tels que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ou la thérapie par cellules CAR T (35)

• Sepsis lymphopénique (36)

L'IL-8 (une chimiokine) est produite par les cellules endothéliales, les macrophages et les monocytes.

L'effet principal de l'IL-8 est:

• Médiation de la chimiotaxie et de l'activation des neutrophiles (p. ex., dégranulation, explosion oxydative [ou burst respiratoire], formation de pièges extracellulaires des neutrophiles [NET])

• Promotion des actions pro-inflammatoires d'autres cellules phagocytaires (p. ex., monocytes, macrophages) (37)

Les applications cliniques de l'IL-8 comprennent:

• Les antagonistes de l'IL-8 peuvent permettre de traiter les troubles inflammatoires chroniques (38)

L'IL-9 est produit par les cellules Th.

Les principaux effets de l'IL-9 sont les suivants:

• Induction de la prolifération des thymocytes

• Augmentation de la croissance des mastocytes

• Action synergique avec l'IL-4 pour induire la commutation vers les IgG1 et les IgE

• Promotion de l'hyperréactivité des voies aériennes, de l'éosinophilie et de la production de mucus (39)

Les essais cliniques de l'anti-IL-9 mAb dans l'asthme ne se sont généralement pas avérés efficaces (40).

L'IL-10 est produite par les lymphocytes B, les macrophages, les monocytes, les lymphocytes Tc, les lymphocytes Th2 et les lymphocytes régulateurs.

Les principaux effets de l'IL-10 sont les suivants:

• Inhibition de la sécrétion de l'IL-2 par les lymphocytes Th1

• Régulation négative de la production des molécules MHC de classe II et de cytokines (p. ex., IL-12) par les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques et qui de ce fait inhibe la différentiation des cellules Th1

• Inhibition de la prolifération des lymphocytes T

• Stimulation de la différentiation des lymphocytes B

Les applications cliniques de l'IL-10 comprennent les suivantes:

• Possible suppression de la réponse immunitaire pathogène dans les allergies et les maladies auto-immunes (41)

L'IL-11 est produite par les cellules stromales de la moelle osseuse.

Les principaux effets de l'IL-11 sont les suivants:

• Promotion de la différenciation des cellules pro-B et des mégacaryocytes

• Induction des substances réactives de la phase aiguë

Les applications cliniques de l'IL-11 comprennent les suivantes:

• Prévention de la thrombopénie après chimiothérapie myélosuppressive (42)

L'IL-12 est produite par les lymphocytes B, les cellules dendritiques, les macrophages, les monocytes.

Les principaux effets de l'IL-12 sont les suivants:

• Un rôle critique dans la différentiation des Th1

• Induction d'une prolifération des lymphocytes Th1, des lymphocytes T CD8, des lymphocytes T gamma-delta et des cellules NK et de leur production d'IFN-gamma

• Amélioration de la cytotoxicité des cellules NK et des lymphocytes T CD8

Les applications cliniques de l'IL-12 comprennent:

• Pour l'anticorps monoclonal anti-IL-12, traitement du psoriasis en plaques, de l'arthrite psoriasique, de la maladie de Crohn et de la rectocolite hémorragique (43, 44)

L'IL-13 est produite par des mastocytes et les cellules Th2. En tant que moteur central de l'inflammation de type 2 (également appelée T2 high), l'IL-13, avec l'IL-4, est une cible thérapeutique importante via la chaîne alpha commune du récepteur de l'IL-4 (CD124) partagée par l'IL-4 et l'IL-13 (27). L'IL-13 stimule spécifiquement l'inflammation cutanée et est particulièrement dérégulée dans la dermatite atopique.

Les principaux effets de l'IL-13 sont les suivants:

• Inhibition de l'activation et la sécrétion de cytokines par les macrophages

• Coactivation de la prolifération des lymphocytes B

• Régulation positive des molécules MHC de classe II et CD23 sur les lymphocytes B et les monocytes

• Induction de la commutation vers IgG1 et IgE

• Induction de la molécule d'adhésion cellulaire vasculaire 1 (vascular cell adhesion molecule 1, VCAM-1) sur l'endothélium

Les applications cliniques de l'IL-13 comprennent:

• L'IL-13 est impliquée, avec l'IL-4, dans la production d'IgE dans la maladie allergique (45)

• Pour l'anticorps monoclonal anti-IL-13, traitement de la dermatite atopique (46)

L'IL-14 est produite par des lymphocytes T, des cellules dendritiques et des macrophages.

Les principaux effets de l'IL-14 sont les suivants:

• Stimulation de l'activation et de la prolifération des lymphocytes B

• Implication dans la régulation des réponses inflammatoires

Les applications cliniques de l'IL-14 comprennent les suivantes:

• Implication potentielle dans les maladies auto-immunes et les réponses anti-tumorales (47)

L'IL-15 est produite par les lymphocytes B, les cellules dendritiques, les macrophages, les monocytes, les lymphocytes NK et les lymphocytes T.

Les principaux effets de l'IL-15 sont les suivants:

• Induction de la prolifération des lymphocytes T, des lymphocytes NK et des lymphocytes B activés

• Induction de la production de cytokines et la cytotoxicité des cellules NK et des lymphocytes T CD8

• Activité chimiotactique pour les lymphocytes T

• Stimulation de la croissance de l'épithélium intestinal

L'importance clinique de l'IL-15 comprend:

• Pour l'agoniste du récepteur de l'IL-15 (variant de l'IL-15 lié au domaine dimérique de l'IL-15R fusionné à la région Fc de l'IgG1), le traitement du cancer de la vessie non invasif du plan musculaire ne répondant pas au vaccin bacille Calmette-Guérin (BCG) (48)

L'IL-16 est produite par les lymphocytes T helper et les lymphocytes T cytotoxiques.

Les principaux effets de l'IL-16 sont les suivants:

• Activité chimiotactique pour les lymphocytes T CD4, les monocytes et les éosinophiles

• Induction des molécules du MHC de classe II

Les applications cliniques de l'IL-16 comprennent les suivantes:

• Les antagonistes de l'IL-16 peuvent avoir une utilité dans des conditions allergiques et auto-immunes (49)

L'IL-17 (A et F) est produite par les cellules Th17, les lymphocytes T gamma-delta, les cellules NKT et les macrophages. L'IL-17 entraîne une inflammation chronique (en synergie avec l'IL-23) en favorisant la libération de divers médiateurs pro-inflammatoires, notamment l'IL-6, le TNF-alpha et l'IL-1 (50). C'est un moteur clé de la pathogenèse des maladies auto-immunes telles que le psoriasis, la spondylarthrite ankylosante et l'hidrosadénite suppurée. L'IL-23 stabilise et développe les cellules Th17, qui produisent l'IL-17; à leur tour, l'IL-17 et d'autres cytokines peuvent induire davantage la production d'IL-23, créant un cycle pro-inflammatoire puissant et auto-entretenu. L'axe IL-17/IL-23 est une cible thérapeutique importante pour les maladies auto-immunes.

Les principaux effets de l'IL-17 sont:

• Une action pro-inflammatoire

• La stimulation de la production de cytokines (p. ex., TNF, IL-1bêta, IL-6, IL-8, G-CSF, IL-23)

L'importance clinique de l'IL-17 se rapporte:

• Pour l'anticorps monoclonal anti-IL-17A et/ou anti-IL-17F, traitement des adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active, de arthrite psoriasique active, de psoriasis en plaques modéré à sévère, de spondyloarthrite axiale non radiographique, ou d'hidradénite suppurée (51), mais l'inhibition peut déclencher une maladie intestinale inflammatoire

• Pour l'anti-récepteur A de l'IL-17, traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère (52)

L'IL-18 est produite par les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques.

Les principaux effets de l'IL-18 sont les suivants:

• Induction d'IFN-gamma par les lymphocytes T

• Amélioration de la cytotoxicité des cellules NK

L'IL-18 a été évaluée en tant qu'agent immunothérapeutique dans le cancer, mais son efficacité n'a pas été établie (53).

L'IL-19 est produite par les kératinocytes, les monocytes, les macrophages et la microglie.

Les principaux effets de l'IL-19 sont les suivants:

• Induction de la production d'IL-6 et de TNF-alpha par les monocytes

• Promotion de la différenciation des cellules Th2

Les applications cliniques de l'IL-19 comprennent les suivantes:

• Implication potentielle dans les maladies auto-immunes (54)

L'IL-20 est produite par les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques.

Les principaux effets de l'IL-20 sont les suivants:

• Une action pro-inflammatoire

• Stimulation de la prolifération des kératinocytes

Les applications cliniques de l'IL-20 comprennent les suivantes:

• Le récepteur de l'IL-20 est régulé positivement sur les kératinocytes en cas de psoriasis (55)

L'IL-21 est produite par des cellules NKT et Th.

Les principaux effets de l'IL-21 sont les suivants:

• Stimulation de la prolifération des lymphocytes B après la réticulation (cross-linking) du CD40

• Stimulation des cellules NK

• Costimulation des cellules T

• Stimulation de la prolifération des cellules précurseurs de la moelle osseuse

Les applications cliniques de l'IL-21 comprennent les suivantes:

• Dans des essais cliniques, stimulation des cellules T cytotoxiques et des cellules NK dans le cancer (56)

• Pour les antagonistes de l'IL-21, intérêt potentiel dans le traitement des troubles auto-immuns (57)

L'IL-22 est produit par les cellules NK, les cellules Th17 et les cellules T gamma-delta.

Les principaux effets de l'IL-22 sont les suivants:

• Activité pro-inflammatoire

• Induction des substances réactives de la phase aiguë

Les applications cliniques de l'IL-22 comprennent les suivantes:

• Pour les antagonistes de l'IL-22, intérêt potentiel dans le traitement des troubles auto-immuns (58)

L'IL-23 est produite par des cellules dendritiques et des macrophages. L'IL-23 entraîne une inflammation chronique (en synergie avec l'IL-17) et est impliquée dans la pathogenèse de maladies auto-immunes telles que le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde et les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (50). L'IL-23 stabilise et développe les cellules Th17, qui produisent l'IL-17; à leur tour, l'IL-17 et d'autres cytokines peuvent induire davantage la production d'IL-23, créant un cycle pro-inflammatoire puissant et auto-entretenu. L'axe IL-17/IL-23 est une cible thérapeutique importante pour les maladies auto-immunes.

L'effet principal de l'IL-23 est:

• L'induction de la prolifération des lymphocytes Th

Les applications cliniques de l'IL-23 comprennent:

• Pour l'anticorps monoclonal anti-IL-23, traitement du psoriasis en plaques, de l'arthrite psoriasique, de la colite ulcéreuse, et de la maladie de Crohn (59)

L'IL-24 est produite par les lymphocytes B, les macrophages, les monocytes et les lymphocytes T.

Les principaux effets de l'IL-24 sont les suivants:

• Suppression de la croissance des cellules tumorales

• Induction de l'apoptose des cellules tumorales

L'importance clinique de l'IL-24 est liée à:

• Un intérêt potentiel dans le traitement du cancer (60)

L'IL-25 (également appelée IL-17E) est produite par les lymphocytes T, les macrophages, les cellules dendritiques, les mastocytes, les éosinophiles et l'épithélium.

L'effet principal de l'IL-25 est:

• Stimulation des cellules Th2

L'importance clinique de l'IL-25 comprend:

• Impliquée dans le développement des allergies et des troubles auto-immuns (61)

L'IL-26 est produite par les cellules Th17, les cellules T cytotoxiques, les cellules NK et les neutrophiles.

Les principaux effets de l'IL-26 sont les suivants:

• Destruction de microbes

• Activité pro-inflammatoire

Les applications cliniques de l'IL-26 comprennent les suivantes:

• Pour l'AcM anti-IL-26, intérêt potentiel dans le traitement des troubles auto-immuns (62)

L'IL-27 est produite par les cellules dendritiques, les macrophages et les monocytes.

L'effet principal de l'IL-27 est:

• L'induction des lymphocytes Th1

L'importance clinique de l'IL-27 est liée à:

• Un intérêt potentiel dans le traitement du cancer (63)

L'IL-28 est un membre de la famille des IFN-lambda (64).

L'IL-29 est un membre de la famille des IFN-lambda (64).

L'IL-30 est une sous-unité de l'IL-27 (voir IL-27) (65).

L'IL-31 est produite par les cellules Th2.

L'effet principal de l'IL-31 est le suivant:

• Activité pro-inflammatoire

• Rôles essentiels dans la provocation du prurit via un axe synergique IL-31/IL-33

Les applications cliniques de l'IL-31 comprennent les suivantes:

• Pour l'mAb (anticorps monoclonal) anti-récepteur de l'IL-31, le traitement de la dermatite atopique et du prurigo nodulaire (66)

L'IL-32 est produite par les cellules NK et les cellules T.

Les principaux effets de l'IL-32 sont les suivants:

• Activité pro-inflammatoire

• Participation à l'activation de l'apoptose des lymphocytes T

L'importance clinique de l'IL-32 est liée à:

• Un potentiel dans le traitement des maladies auto-immunes (67)

L'IL-33 est produite par les cellules endothéliales, les cellules stromales et les cellules dendritiques.

Les principaux effets de l'IL-33 sont les suivants:

• Induction des cytokines Th2

• Promotion de l'éosinophilie

• Rôles essentiels dans la provocation du prurit via un axe synergique IL-31/IL-33

Les applications cliniques de l'IL-33 comprennent:

• Pour les antagonistes de l'IL-33, un intérêt dans le traitement de l'asthme (68)

L'IL-34 est produite par les kératinocytes et les neurones.

Les principaux effets de l'IL-34 sont les suivants:

• Soutenir la croissance cellulaire et la survie des monocytes

• Stimulation de la différenciation des monocytes en macrophages

Les applications cliniques de l'IL-34 comprennent les suivantes:

• Possible implication dans la pathogénie de la polyarthrite rhumatoïde (69) et des maladies intestinales inflammatoires

L'IL-35 est produite par les lymphocytes T régulateurs, les macrophages et les cellules dendritiques.

L'effet principal de l'IL-35 est le suivant:

• Suppression de l'inflammation, par exemple en induisant des cellules T régulatrices et B et en inhibant les cellules Th17

L'importance clinique de l'IL-35 est liée à:

• Un intérêt potentiel pour supprimer les réponses immunitaires pathogènes dans l'allergie (70) et les maladies auto-immunes

L'IL-36 est produite par l'épithélium, les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques et les lymphocytes T.

L'effet principal de l'IL-36 est:

• Activité pro-inflammatoire

L'importance clinique de l'IL-36 comprend les effets suivants:

• Pour l'AcM anti-récepteur de l'IL-36, le traitement du psoriasis pustuleux généralisé (71)

L'IL-37 est produite par les macrophages et les tissus inflammatoires.

Les principaux effets de l'IL-37 sont les suivants:

• Anti-inflammatoires

• Possible antagoniste du récepteur de l'IL-18

Les applications cliniques de l'IL-37 comprennent les suivantes:

• Potentiel de blocage de l'inflammation (72)

L'IL-38 est produite par les kératinocytes, les fibroblastes, les cellules endothéliales et les leucocytes.

Les principaux effets de l'IL-38 sont les suivants:

• Anti-inflammatoires

Les applications cliniques de l'IL-38 comprennent les suivantes:

• Potentiel de blocage de l'inflammation (73)

L'IL-39 est produite par les cellules B.

Les principaux effets de l'IL-39 sont les suivants:

• Pro-inflammatoires

Les applications cliniques de l'IL-39 comprennent les suivantes:

• Pour l'anticorps monoclonal anti-IL-39, intérêt potentiel dans le traitement des maladies auto-immunes (74)

L'IL-40 est produite par les cellules B et les neutrophiles.

Les principaux effets de l'IL-40 sont les suivants:

• Promotion du développement des cellules B

• Augmentation de la production d'IgA

• Pro-inflammatoires

Les situations cliniques dans lesquelles l'IL-40 intervient sont les suivantes:

• Pour l'AcM anti-IL-40, intérêt potentiel dans le traitement des maladies auto-immunes (75)

L'IL-41 est produite par les fibroblastes.

Les principaux effets de l'IL-41 sont les suivants:

• Immunomodulateur

Les applications cliniques de l'IL-41 comprennent les suivantes:

• Atteinte dans le rhumatisme psoriasique (76)

Facteurs de croissance transformants (TGF)

Les facteurs de transformation de la croissance (Transforming growth factors, TGF) sont des polypeptides qui régulent la croissance, la différenciation et la transformation cellulaires. Il existe des formes alpha et bêta de TGF avec 3 sous-types de TGF-bêta.

Le TGF-alpha est produit par les cellules épithéliales, les monocytes, les macrophages, les cellules cérébrales et les kératinocytes.

Les principaux effets du TGF-alpha sont les suivants:

• Stimulation de la prolifération et de la différenciation cellulaire

• Régulation de la production de mucus

• Inhibition de la sécrétion d'acide gastrique

L'intérêt clinique du TGF-alpha comprend:

• Pour les antagonistes du TGF-alpha, pour soulager les symptômes de la maladie de Ménétrier

Le TGF-bêta est produit par les lymphocytes B, les macrophages, les mastocytes et les lymphocytes Th3.

Les principaux effets de la famille des TGF-bêta sont les suivants:

• Activité pro-inflammatoire (p. ex., par chimio-attraction des monocytes et des macrophages) mais également activité anti-inflammatoire (p. ex., par inhibition de la prolifération des lymphocytes)

• Induction du passage isotypique aux IgA

• Promotion de la réparation tissulaire et de la fibrose

L'importance clinique du TGF-bêta comprend:

• Des essais cliniques d'antagonistes (p. ex., des oligonucléotides antisens) dans le cancer sont en cours (77).

Tumor necrosis factor (TNF)

Les membres de la superfamille du facteur de nécrose tumorale régulent l'inflammation, la prolifération cellulaire et la mort cellulaire apoptotique.

Il existe 2 membres principaux de cette superfamille qui sont sécrétés comme cytokines, le TNF et la lymphotoxine (LT).

Le TNF (anciennement TNF-alpha ou cachectine) est produit par les cellules B, les cellules dendritiques, les macrophages, les mastocytes, les monocytes, les cellules NK et les lymphocytes Th. Il s'agit d'une cytokine pro-inflammatoire critique qui entraîne la pathogenèse de maladies chroniques auto-immunes et inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires intestinales et le psoriasis (y compris le rhumatisme psoriasique) (78). Ainsi, l'inhibition de la voie de signalisation du TNF est une stratégie thérapeutique clé dans ces maladies.

Les principaux effets du TNF sont les suivants:

• Cachexie

• Induction de la sécrétion de plusieurs cytokines (p. ex., IL-1, GM-CSF, IFN-gamma) qui stimulent l'inflammation

• Induction de l'E-sélectine dans l'endothélium

• Activation des macrophages

• Activité antivirale

• Cytotoxicité pour les cellules tumorales

L'intérêt clinique du TNF comprend:

• Pour les antagonistes du TNF (mAb [anticorps monoclonaux] ou récepteur soluble), traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du psoriasis en plaques, de la maladie de Crohn réfractaire aux traitements standards, de la rectocolite ulcéro-hémorragique, de l'hidradénite suppurée, de la spondylarthrite ankylosante, du rhumatisme psoriasique, de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, de la uvéite intermédiaire non infectieuse, de l'uvéite postérieure et de la pan-uvéite. Malgré son nom, le blocage de l'activité du TNF ne conduit pas à une augmentation marquée des cancers primitifs ou secondaires (79).

La lymphotoxine (anciennement TNF-bêta) est produite par les cellules Tc et cellules Th1. Il existe 2 classes de lymphotoxines. La lymphotoxine-alpha est sécrétée en tant que cytokine, tandis que la lymphotoxine-bêta est, comme la plupart des autres membres de la superfamille du TNF, une molécule de surface cellulaire.

Les principaux effets de la lymphotoxine alpha sont les suivants:

• Cytotoxicité pour les cellules tumorales

• Activité antivirale

• Amélioration de la phagocytose par les neutrophiles et les macrophages

• Implication dans le développement des organes lymphoïdes

Les principaux effets de la lymphotoxine-bêta sont les suivants:

• Développement du tissu lymphoïde

• Maintien de l'homéostasie des cellules immunitaires et induction de certaines réponses inflammatoires

• Organisation de la structure splénique

• Formation des centres germinatifs

L'intérêt clinique de la lymphotoxine comprend:

• Pour les antagonistes de la lymphotoxine alpha, des effets similaires aux antagonistes du TNF bien connus ont été démontrés dans des essais cliniques, mais avec des résultats mitigés. Aucun antagoniste de la lymphotoxine alpha n'est encore disponible.

• Les antagonistes et modulateurs du récepteur de la lymphotoxine-bêta sont actuellement à l'étude pour les maladies auto-immunes, mais aucun n'est encore disponible pour une utilisation.