Système de l'Human Leukocyte Antigen (antigène leucocytaire humain) (HLA)

Le système de l'antigène leucocytaire humain (HLA) (le complexe majeur d'histocompatibilité [MHC] chez l'homme) est une partie importante du système immunitaire et est contrôlé par des gènes situés sur le bras court du chromosome 6. Les gènes HLA codent pour les molécules de surface cellulaires (c.-à-d., le CMH) qui sont spécialisées dans la présentation des peptides antigéniques au récepteur des lymphocytes T (TCR) sur les lymphocytes T. Ainsi, les molécules du CMH sont essentielles à la reconnaissance et à la réponse immunitaires, permettant aux lymphocytes T de détecter et de répondre aux agents pathogènes. Une présentation aberrante d'auto-antigènes par les molécules du CMH peut entraîner une altération de la tolérance immunitaire, favorisant le développement de certaines maladies auto-immunes (p. ex., diabète de type I, maladie cœliaque). (Voir aussi Revue générale du système immunitaire.)

Les molécules du MHC qui présentent l'antigène sont classées en 2 grands groupes:

• Molécules du MHC de classe I

• Molécules du MHC de classe II

Les molécules du MHC de classe I sont des glycoprotéines transmembranaires présentes à la surface de toutes les cellules nucléées. Les molécules intactes de classe I consistent en une chaîne lourde alpha (α) liée à une molécule de bêta-2-microglobuline (β2m). La chaîne lourde se compose de 2 domaines sur lesquels se fixent les peptides, un domaine de type immunoglobuline (Ig) et une région transmembranaire avec une terminaison cytoplasmique. La sous-unité de chaîne lourde de la molécule de classe I est codée par les gènes situés aux loci HLA-A, HLA-B et HLA-C (chromosome 6), tandis que le gène codant la sous-unité de chaîne légère (β2m) est situé sur le chromosome 15 (1). Les lymphocytes T qui expriment les molécules CD8 réagissent avec les molécules du MHC de classe I. Ces lymphocytes T ont souvent une fonction cytotoxique, les obligeant à être capables de reconnaître n'importe quelle cellule infectée ou cellule tumorale.

Chaque cellule nucléée exprimant des molécules du MHC de classe I, toutes les cellules infectées ou tumorales ont la capacité de jouer le rôle de cellules présentatrices d'antigènes pour les lymphocytes T CD8 (le CD8 se lie à la partie non polymorphe de la chaîne lourde de classe I), à moins que les cellules ne sous-expriment le MHC de classe I, ce qui conduit à l'échappement immunitaire (cas où les cellules infectées ou tumorales échappent à la détection immunitaire). Certains gènes de classe I du MHC codent des molécules du MHC non classiques (c'est-à-dire non liant au CD8), telles que HLA-G (exprimée dans le placenta, où elle fonctionne comme une molécule de point de contrôle immunitaire pour protéger le fœtus de la réponse immunitaire maternelle [2]) et HLA-E (qui présente des peptides à certains récepteurs des cellules NK [natural killer]) (3).

Les molécules de classe II du MHC sont généralement présentes seulement sur les cellules présentatrices de l'antigène professionnelles (lymphocytes B, macrophages, cellules dendritiques, cellules de Langerhans), l'épithélium thymique et les lymphocytes T activés (mais pas sur les lymphocytes quiescents). La plupart des cellules nucléées peuvent être induites à exprimer des molécules du CMH de classe II par l'interféron (IFN)-gamma. Les molécules de classe II du MHC se composent de 2 chaînes polypeptidiques (alpha [α] et bêta [β]); chaque chaîne a un domaine sur lequel se lient les peptides, un domaine de type Ig et une région transmembranaire avec une terminaison cytoplasmique. Les deux chaînes polypeptidiques sont codées par des gènes situés dans la région HLA-DP, -DQ ou -DR du chromosome 6. Les lymphocytes T réactifs aux molécules du CMH de classe II expriment des molécules CD4 et sont souvent des lymphocytes helper (Th).

La région du génome du MHC de classe III code pour plusieurs molécules de l'inflammation importantes; elles comprennent les fractions du complément C2, C4 et le facteur B; le tumor necrosis factor (TNF)-alpha; la lymphotoxine; et 3 protéines de choc thermique, qui aident à protéger les cellules du stress et à maintenir l'homéostasie protéique.

Les antigènes définis sérologiquement et codés par des loci de gènes de classe I et II du système HLA reçoivent des désignations normalisées (p. ex., HLA-A1, -B5, -C1, -DR1). Les allèles définis par séquençage de l'ADN sont associés à un nom pour identifier le gène, suivi d'un astérisque, les nombres représentant le groupes d'allèles (souvent l'équivalent sérologique de l'antigène codé par cet allèle), deux points et des nombres représentant l'allèle spécifique (p. ex., A*02:01, DRB1*01:03, DQA1*01:02). Parfois des numéros supplémentaires sont ajoutés après deux points pour identifier des variants alléliques codant pour des protéines identiques, et après un autre deux points, d'autres nombres sont ajoutés pour désigner des polymorphismes des introns ou des régions non traduites en 5' ou 3' (p. ex., A*02:101:01:02, DRB1*03:01:01:02) (4).

Les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I et II sont les molécules antigènes les plus immunogènes reconnues au cours du rejet d'une greffe allogénique. Le facteur le plus déterminant est le HLA-DR, suivi du HLA-B et HLA-A. Ces 3 loci sont donc les plus importants pour établir une correspondance entre donneur et receveur.

Certaines maladies auto-immunes sont liées à des allèles HLA spécifiques, par exemple (5):

• Spondylarthrite ankylosante et arthrite réactionnelle liées à HLA-B27

• Syndrome de Sjögren et myosite auto-immune liés au HLA-DR3

• Lupus érythémateux disséminé (LED) lié aux HLA-DR3 et HLA-DR15

• Syndrome de Behçet lié au HLA-B51

• Polyarthrite rhumatoïde lié à HLA-DR4

• Sclérose en plaques lié à HLA-DR2

• Narcolepsie lié à HLA-DR2 et HLA–DQB1*06:02

• Psoriasis lié à HLA-C*06:02

• Diabète de type 1 lié à HLA-DQ2 et HLA-DQ8

• Maladie de Basedow liée au HLA-DR3

• Maladie de Hashimoto liée au HLA-DR11

• Maladie cœliaque liée aux HLA-DQ2 et à HLA-DQ8