L'insuffisance ovarienne primaire consiste dans l'épuisement ou le dysfonctionnement des follicules ovariens avec hypogonadisme et arrêt des menstruations avant l'âge de 40 ans. Le diagnostic est posé en cas d'aménorrhée durant de 4 à 6 mois, associée à des taux sériques élevés d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et à une diminution des taux d'œstradiol, mesurés à 1 mois d'intervalle. Typiquement, le traitement associe des œstrogènes et des progestatifs.
L'insuffisance ovarienne primitive est caractérisée par une fonction ovarienne diminuée, entraînant une diminution de la production d'hormones stéroïdiennes sexuelles (œstrogènes, progestérone et testostérone). Les patientes présentent des symptômes ménopausiques (p. ex., bouffées de chaleur) et des effets (p. ex., risque accru d'ostéoporose) ainsi que l'infertilité.
Ce trouble est également appelé insuffisance ovarienne prématurée. Ce trouble était appelé insuffisance ovarienne prématurée ou ménopause prématurée; cependant ces termes sont trompeurs car les femmes présentant une insuffisance ovarienne primitive peuvent continuer à avoir des menstruations et leurs ovaires peuvent parfois continuer à fonctionner. Ainsi, un diagnostic d'insuffisance ovarienne primitive ne signifie pas toujours qu'une grossesse est impossible. L'insuffisance ovarienne primitive diffère de la ménopause en raison de la variabilité restante de la fonction ovarienne et des follicules primordiaux; la ménopause survient quand les follicules primordiaux sont épuisés, entraînant l'arrêt complet de la menstruation.
Dans l'insuffisance ovarienne primitive, la fonction ovarienne est altérée en raison de l'un des éléments suivants :
Diminution du nombre de follicules ovariens
Accélération de la destruction folliculaire
Réponse folliculaire faible aux gonadotrophines
En raison de l'absence de follicules fonctionnels, les taux d'hormones stéroïdes sexuelles restent faibles malgré des taux élevés de gonadotrophines circulantes (en particulier l'hormone folliculo-stimulante [FSH]).
Étiologie de l'insuffisance ovarienne primitive
L'insuffisance ovarienne primitive est causée par plusieurs types d'expositions ou de problèmes médicaux (voir tableau Étiologie de l'insuffisance ovarienne primitive). La distribution de la prévalence de chaque type d'étiologie est approximativement (1) comme suit:
Génétique (10 à 30%)
Auto-immunitaire (5 à 17%)
Toxique, métabolique ou infectieux (1%)
Iatrogène (6 à 47%)
Idiopathique (39 à 67%)
Les anomalies génétiques qui peuvent provoquer une insuffisance ovarienne primitive comprennent (2):
Syndrome de Turner (45,X ou mosaïque 45,X/46,XX ou 45,X/47,XXX)
Syndrome du X fragile (causé par une prémutation du gène FMR1)
Les anomalies génétiques qui comportent un chromosome Y peuvent également provoquer une insuffisance ovarienne primitive. Ces troubles augmentent le risque de cancer à cellules germinales de l'ovaire, dont le diagnostic est généralement posé à l'âge de 35 ans.
Les patientes qui ont une insuffisance ovarienne primitive ont souvent d'autres troubles auto-immuns (p. ex., diabète de type 1, thyroïdite).
Les antécédents familiaux de ménopause précoce, même sans étiologie génétique, augmentent la probabilité de ménopause prématurée.
Étiologies de l'insuffisance ovarienne primitive
Cause | Exemples |
|---|---|
Anomalies génétiques ou congénitales | Dysgénésie gonadique secondaire à des phénomènes génétiques (p. ex., syndrome de Turner [(45,X ou mosaïque 45,X/46,XX ou 45,X/47,XXX] ou dysgénésie gonadique mixte) Prémutation FMR1 (syndrome de l'X fragile) Trisomie X avec ou sans mosaïcisme chromosomique Anomalies génétiques autosomiques rares Nombre réduit de cellules germinales (dû à des défauts de recombinaison méiotique, désorganisation du pool de cellules germinales) |
Auto-immunes (causes ou troubles associés) | Troubles auto-immuns associés (le plus souvent, thyroïdite d'Hashimoto, maladie de Graves-Basedow, maladie d'Addison, lupus érythémateux disséminé et diabète de type 1) |
Troubles métaboliques | Déficit en 17alpha-hydroxylase, Déficit en 17,20-lyase Déficit en cholestérol desmolase |
Expositions toxiques ou infectieuses | Infections (p. ex., oreillons, tuberculose) Atrésie accélérée des follicules ovariens (idiopathique) Tabagisme |
Causes iatrogènes et autres causes | Agents chimiothérapeutiques (en particulier alkylants) Irradiation des ovaires (dose totale de radiation > 6 Gy) Ovariectomie bilatérale |
Références pour l'étiologie
1. Stuenkel CA, Gompel A. Primary Ovarian Insufficiency. N Engl J Med. 2023;388(2):154-163. doi:10.1056/NEJMcp2116488
2. Hamoda H, Sharma A. Premature ovarian insufficiency, early menopause, and induced menopause. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2024;38(1):101823. doi:10.1016/j.beem.2023.101823
Symptomatologie de l'insuffisance ovarienne primitive
L'insuffisance ovarienne primitive se présente habituellement par une aménorrhée primaire ou secondaire, bien que certaines femmes puissent avoir des saignements utérins irréguliers dus à une ovulation intermittente ou à d'autres causes de saignement du tractus génital.
L'insuffisance ovarienne primitive peut inclure un spectre de dysfonction ovarienne, allant de changements subtils à l'arrêt complet de la fonction ovarienne. Ainsi, la symptomatologie peut comprendre une infertilité inexpliquée, une aménorrhée ou des saignements irréguliers, et/ou souvent des symptômes ou des signes de déficit en œstrogènes (p. ex., ostéoporose, vaginite atrophique, diminution de la libido). Elles peuvent également avoir des changements d'humeur, dont une dépression.
À l'examen pelvien, il peut y avoir des signes de déficit en œstrogènes (c'est-à-dire, une atrophie vulvo-vaginale). Les ovaires sont généralement de petite taille et à peine palpables, mais leur volume peut être augmenté en cas d'oophorite à médiation immunitaire.
Les femmes peuvent également présenter une symptomatologie de la maladie causale (p. ex., une dysmorphie faciale due à un syndrome de Turner; une déficience intellectuelle, des signes dysmorphiques et un autisme dû à un syndrome de l'X fragile, rarement, une hypotension orthostatique, une hyperpigmentation, et une diminution de la pilosité axillaire et pubienne due à une insuffisance surrénalienne).
Diagnostic de l'insuffisance ovarienne primitive
Taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'œstradiol
Tests pour exclure d'autres causes d'aménorrhée ou de menstruations irrégulières (incluant un test de grossesse)
Tests pour évaluer les troubles auto-immuns associés (tests de la fonction thyroïdienne, glycémie à jeun, électrolytes et créatinine)
Parfois, tests génétiques
Le diagnostic d'insuffisance ovarienne primitive est posé chez les femmes de < 40 ans qui présentent une aménorrhée durant 4 à 6 mois, associée à une FSH élevée et à de faibles taux d'œstradiol obtenus à un mois d'intervalle (1).
L'évaluation doit exclure d'autres causes d'aménorrhée ou de menstruations irrégulières. Les analyses sanguines initiales comprennent une bêta-gonadotrophine chorionique humaine sérique, FSH, œstradiol, hormone thyréostimulante (TSH) et prolactine.
Les taux sériques de FSH et d'œstradiol sont mesurés chaque semaine pendant 2 à 4 semaines; si les taux de FSH sont élevés (> 20 mUI/mL, mais généralement > 30 mUI/mL) et si les taux d'œstradiol sont bas (habituellement < 20 pg/mL), une insuffisance ovarienne est confirmée.
Les taux d'hormone antimüllérienne peuvent également être mesurés. Certains experts n'utilisent pas ce test en routine dans le diagnostic de l'insuffisance ovarienne primitive, mais il est utile pour évaluer la réserve ovarienne chez les femmes désirant une grossesse (2). Étant donné que l'hormone antimüllérienne n'est produite que dans de petits follicules ovariens, les taux sanguins de cette hormone ont été utilisés pour tenter de diagnostiquer la diminution de la réserve ovarienne. Les taux normaux se situent entre 1,5 et 4,0 ng/mL. Un niveau très faible suggère une diminution de la réserve ovarienne. Les endocrinologues de la reproduction utilisent les taux d'hormones antimüllériennes pour prédire quelles femmes répondront mal aux médicaments de fertilité et généralement quels couples sont moins susceptibles de répondre à un traitement de fertilité. L'hormone antimüllérienne peut être prélevée à tout moment du cycle menstruel. De nouveaux tests hormonaux antimüllériens plus sensibles peuvent aider les médecins à diagnostiquer l'insuffisance ovarienne prématurée.
D'autres tests sont effectués en fonction de l'étiologie suspectée.
Le conseil génétique et le dépistage de la prémutation FMR1 sont indiqués si les femmes ont des antécédents familiaux d'insuffisance ovarienne primitive ou si elles ont un handicap intellectuel, un tremblement, ou une ataxie. Le caryotype est déterminé en cas d'insuffisance ovarienne confirmée chez une femme de < 35 ans ou si une prémutation de FMR1 est suspectée.
Si le caryotype est normal ou si une cause auto-immune est suspectée, une recherche d'anticorps anti-surrénaliens et anti-21 hydroxylase sériques (les auto-anticorps anti-glande surrénale) est effectuée.
Les tests de recherche des anticorps anti-ovariens ne sont pas recommandés parce qu'ils sont peu précis (3). La biopsie ovarienne n'est pas indiquée.
En cas de suspicion de cause auto-immune, des examens à la recherche d'une hypothyroïdie auto-immune sont également effectués; ils comprennent la mesure de la thyréostimuline (TSH), de la thyroxine (T4), des anticorps anti-thyroperoxydase et des anticorps anti-thyroglobulines.
Si une insuffisance surrénalienne est suspectée, la mesure d'un taux de cortisol du matin ou d'un test de stimulation par l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) peut confirmer le diagnostic.
D'autres tests de dysfonctionnement auto-immun doivent être effectués si l'histoire, les symptômes et les signes suggèrent un trouble particulier.
Au moment du diagnostic d'insuffisance ovarienne primitive, une densité osseuse de référence peut être mesurée, puis un dépistage de routine doit commencer plusieurs années après le diagnostic.
Des taux plus faibles d'œstrogènes augmentent le risque d'athérosclérose, possiblement lié à un dysfonctionnement endothélial. Les femmes qui ont une insuffisance ovarienne primitive doivent être évaluées pour les facteurs de risque cardiaque.
Les patientes doivent être interrogées sur la sécheresse vaginale et la dyspareunie ou d'autres symptômes du syndrome génito-urinaire de la ménopause et évaluées périodiquement par examen pelvien pour détecter une atrophie vulvo-vaginale.
Références diagnostiques
1. Stuenkel CA, Gompel A, Davis SR, et al. Approach to the patient with new-onset secondary amenorrhea: Is this primary ovarian insufficiency? J Clin Endocrinol Metab 107 (3):825–835, 2022. doi: 10.1210/clinem/dgab766
2. Hamoda H, Sharma A. Premature ovarian insufficiency, early menopause, and induced menopause. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2024;38(1):101823. doi:10.1016/j.beem.2023.101823
3. Novosad JA, Kalantaridou SN, Tong ZB, Nelson LM: Ovarian antibodies as detected by indirect immunofluorescence are unreliable in the diagnosis of autoimmune premature ovarian failure: A controlled evaluation. BMC Womens Health 3 (1):2, 2003. doi: 10.1186/1472-6874-3-2
Traitement de l'insuffisance ovarienne primitive
Les contraceptifs œstro-progestatifs ou l'hormonothérapie (hormonothérapie combinée ou hormonothérapie substitutive)
Fécondation in vitro si une grossesse est désirée
Les femmes qui ont une insuffisance ovarienne primitive et qui ne désirent pas de grossesse peuvent être traitées par des contraceptifs oestro-progestatifs (cycliques ou à cycle prolongé) ou par un traitement œstro-progestatif (cyclique ou continu).
Un œstro-progestatif cyclique (traitement hormonal d'association) est prescrit jusqu'à environ 51 ans (l'âge moyen de la ménopause) à moins que ces hormones sont contre-indiquées (1); ce traitement soulage les symptômes liés à la carence en œstrogènes et contribue à maintenir la densité osseuse et prévenir les coronaropathies, la maladie de Parkinson, les changements d'humeur (dont la dépression), la vaginite atrophique, et la démence. Une fois que les femmes ont atteint l'âge moyen de la ménopause, la poursuite du traitement hormonal dépend des circonstances individuelles de la femme (p. ex., gravité des symptômes, risque de fractures).
Sauf si les femmes présentant une insuffisance ovarienne primitive reçoivent un traitement œstrogénique jusqu'à environ l'âge de 51 ans (l'âge moyen de la ménopause), le risque d'ostéoporose, de démence, de maladie de Parkinson, de dépression et de coronaropathie est augmenté.
Dans le cas des femmes qui désirent un enfant, une possibilité est la fécondation in vitro avec don d'ovocytes associée à des œstrogènes exogènes et à un progestatif, qui permet à l'utérus d'accueillir l'embryon transféré. L'âge de la donneuse d'ovocyte est plus important que l'âge de la bénéficiaire. Cette technique est assez efficace, mais même sans utiliser cette technique, certaines femmes présentant une insuffisance ovarienne primitive diagnostiquée tombent enceintes. Aucun traitement n'a été prouvé augmenter le taux d'ovulation ou restaurer la fertilité chez les femmes présentant une insuffisance ovarienne primitive (2). Cependant, la restauration de la fertilité est à l'étude.
D'autres options pour les femmes qui désirent une grossesse comprennent la cryoconservation de tissu ovarien, des ovocytes ou des embryons et le don d'embryons. Ces techniques peuvent être utilisées avant ou pendant l'insuffisance ovarienne, en particulier chez les patientes atteintes d'un cancer. Les ovaires des adultes et des nouveau-nés possèdent un nombre limité de cellules souches germinales qui peuvent proliférer de façon constante pendant des mois et produire des ovocytes matures in vitro; ces cellules pourraient à l'avenir être utilisées pour développer des traitements de l'infertilité. La transplantation de tissu ovarien a été couronnée de succès et, à l'avenir, peut devenir une option pour les femmes qui ne sont plus fertiles (3). L'activation de follicules dormants par un inhibiteur de la phosphatase et de l'homologue TENsin (PTEN), suivie de la réimplantation d'échantillons ovariens traités, est à l'étude (4).
Environ 5 à 10% des femmes qui ont une insuffisance ovarienne primitive finissent par devenir enceintes sans traitement de fertilité.
Sauf contre-indication, l'hormonothérapie ménopausique ou les contraceptifs œstro-progestatifs sont recommandés plutôt que d'autres traitements spécifiques des os (p. ex., les bisphosphonates) pour prévenir la perte osseuse chez les femmes présentant une insuffisance ovarienne prématurée; ces traitements sont administrés jusqu'à ce que les femmes atteignent l'âge moyen de la ménopause (environ 51 ans), moment où le traitement peut être réévalué.
Pour prévenir l'ostéoporose, les femmes présentant une insuffisance ovarienne primitive doivent consommer une quantité suffisante de calcium et de vitamine D (dans le régime alimentaire et/ou sous forme de suppléments).
Les femmes atteintes du syndrome génito-urinaire de la ménopause doivent être traitées avec des lubrifiants et hydratants non hormonaux, une thérapie hormonale vaginale, ou d'autres mesures, selon les besoins pour contrôler les symptômes.
Les femmes qui ont un chromosome Y doivent subir une ovariectomie bilatérale par laparotomie ou laparoscopie parce que le risque de cancer des cellules germinales de l'ovaire est augmenté.
Références pour le traitement
1. Committee Opinion No. 698: Hormone Therapy in Primary Ovarian Insufficiency. Obstet Gynecol. 2017;129(5):e134-e141. doi:10.1097/AOG.0000000000002044
2. Hatirnaz S, Basbug A, Akarsu S, Hatirnaz E, Demirci H, Dahan MH. Outcomes of random start versus clomiphene citrate and gonadotropin cycles in occult premature ovarian insufficiency patients, refusing oocyte donation: a retrospective cohort study. Gynecol Endocrinol. 2018;34(11):949-954. doi:10.1080/09513590.2018.1473361
3. Sheshpari, S., Shahnazi, M., Mobarak, H. et al. Ovarian function and reproductive outcome after ovarian tissue transplantation: A systematic review. J Transl Med. 2019;17(1):396. Published 2019 Nov 29. doi:10.1186/s12967-019-02149-2
4. Donnez J, Dolmans MM. Ovarian cortex transplantation: 60 reported live births brings the success and worldwide expansion of the technique towards routine clinical practice. J Assist Reprod Genet. 2015;32(8):1167-1170. doi:10.1007/s10815-015-0544-9
Lignes directrices sur l'insuffisance ovarienne primitive
Voici une liste de directives de pratique clinique de sociétés médicales professionnelles ou gouvernementales concernant ce problème médical (ceci n'est pas une liste exhaustive):
American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) Committee Opinion. Primary Ovarian Insufficiency in Adolescents and Young Women. 2014 (reaffirmed 2021).
ACOG Committee Opinion. Hormone Therapy in Primary Ovarian Insufficiency. 2017 (reaffirmed 2021).
Points clés
Suspecter une insuffisance ovarienne primitive en cas d'anomalies menstruelles inexpliquées, d'infertilité, ou en cas de symptômes de carence en œstrogènes. Évaluer les femmes qui ont des menstruations irrégulières si elles ont < 40 ans.
Confirmer le diagnostic par la mesure de la FSH (qui est élevée, habituellement > 30 mUI/mL) et de l'œstradiol (qui est faible, généralement < 20 pg/mL).
Évaluer l'atrophie vulvovaginale (syndrome génito-urinaire de la ménopause).
Il convient d'évaluer les facteurs de risque cardiaque car des niveaux plus faibles d'œstrogènes augmentent le risque d'athérosclérose, éventuellement lié à un dysfonctionnement endothélial.
Envisager une DEXA de référence.
Si une cause auto-immune est identifiée, recherchez d'autres troubles auto-immuns tels que les anticorps thyroïdiens et surrénaliens.
Envisager un caryotypage et des tests pour le syndrome de l'X fragile; les femmes qui ont du matériel chromosomique Y nécessitent une ovariectomie.
Dans le cas de celles qui ont un syndrome de Turner, envisager une échocardiographie cardiaque et une échographie rénale.
Pour celles qui désirent une grossesse, mesurer le niveau d'hormone antimüllérienne et conseiller sur les implications sur la fertilité et adresser en endocrinologie de la reproduction.
Sauf contre-indication, prescrire un traitement œstroprogestatif cyclique (hormonothérapie combinée) à prendre jusqu'à l'âge d'environ 51 ans (l'âge moyen de la ménopause) afin de maintenir la densité osseuse et de soulager les symptômes et les complications de la carence en œstrogènes.
