L'élucidation des principes et mécanismes de la génétique a fait progresser la compréhension de nombreuses maladies et a permis l'amélioration du dépistage, du diagnostic et du traitement de ces maladies.
La génétique a également permis une compréhension avancée de nombreux troubles, leur permettant parfois d'être reclassés. Par exemple, la classification de nombreuses ataxies spinocérébelleuses a été modifiée, passant de critères cliniques à des critères génétiques.
L'Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) est une base de données qui catalogue les gènes humains et les troubles génétiques.
(Voir aussi Revue générale de la génétique.)
Diagnostic des troubles génétiques
Le dépistage génétique est utilisé pour détecter de nombreux troubles (p. ex., syndrome de Turner, syndrome de Klinefelter, hémochromatose). Le diagnostic d'un trouble génétique indique souvent que les proches de la personne affectée doivent être dépistées pour le défaut génétique ou pour leur statut de porteur. Un catalogue des tests génétiques et des études concernant de nombreuses maladies génétiques avec des stratégies diagnostiques et des recommandations en matière de conseils quant aux risques sont disponibles dans Genetic Testing Registry.
Dépistage génétique dans les populations à risque
Le dépistage génétique peut être indiqué chez les populations à risque d'une affection génétique particulière. Les critères habituels de dépistage génétique sont les suivants
Des modes de transmission génétique sont connus.
Une thérapie efficace est disponible.
Les examens de dépistage sont suffisamment valides, fiables, sensibles et spécifiques, non invasifs et sans danger.
La prévalence dans une population donnée doit être suffisamment élevée pour justifier le coût du dépistage.
Le test de porteur préconceptionnel ou prénatal vise à identifier les parents à risque d'avoir un enfant avec un trouble héréditaire (c'est-à-dire, ceux qui sont porteurs d'un trouble récessif bien qu'ils soient phénotypiquement normaux). Cependant, l'histoire familiale suggère que ces parents peuvent porter des gènes qui présentent un risque de maladie à pénétrance incomplète. Les exemples de dépistage qui sont proposés incluent la maladie de Tay-Sachs pour les personnes d'ascendance juive ashkénaze, la drépanocytose pour celles d'ascendance africaine, la thalassémie pour plusieurs ascendances régionales, ou la maladie de Huntington pour les membres de la famille d'individus affectés.
Si les résultats des tests de porteur préconceptionnels ou prénatals identifient un risque génétique, les parents reçoivent des conseils concernant les options de tests supplémentaires ou les interventions avant (p. ex., diagnostic génétique préimplantatoire) ou pendant une grossesse (p. ex., amniocentèse, prélèvement de villosités choriales, prélèvement de sang du cordon ombilical, prélèvement de sang maternel, imagerie fœtale). Dans certains cas, des troubles génétiques diagnostiqués en prénatal peuvent ensuite être traités, évitant des complications. Par exemple, des régimes alimentaires spéciaux ou des traitements substitutifs peuvent minimiser ou éliminer les effets de la phénylcétonurie, de la galactosémie et de l'hypothyroïdie. Des corticostéroïdes administrés à la mère avant la délivrance peuvent réduire la sévérité d'hypoplasie virilisante des surrénales congénitale.
Traitement des maladies génétiques
Comprendre les bases génétiques et moléculaires de la pathologie permet de guider son traitement. Par exemple, une restriction alimentaire peut éliminer les composés toxiques chez les patients qui présentent certaines anomalies génétiques, telles que la phénylcétonurie ou l'homocystinurie. Des vitamines ou d'autres agents peuvent modifier un processus biochimique et donc réduire le niveau toxique d'un composé; p. ex., le folate (acide folique) réduit les taux d'homocystéine chez les sujets porteurs d'un polymorphisme particulier de la 5,10-méthylène tétrahydrofolate réductase. Le traitement pourrait également faire appel au remplacement d'un composant déficient ou au blocage d'une voie métabolique hyperactive.
Pharmacogénomique
La pharmacogénomique est la science de la façon dont les caractéristiques génétiques influencent la réponse aux médicaments. Un des aspects de la pharmacogénomique est de savoir comment les gènes affectent la pharmacocinétique. Les caractéristiques génétiques d'une personne permettent de prédire la réponse aux traitements. Par exemple, le métabolisme de la warfarine est déterminé en partie par des variantes dans les gènes de l'enzyme CYP2C9 et pour la protéine 1 du complexe de la vitamine K époxyde réductase. Les variations génétiques (p. ex., dans la production de l'UDP [uridine diphosphate]-glucuronosyltransférase 1A1) permettent également de prédire si le médicament anticancéreux irinotécan aura des effets indésirables intolérables.
Un autre aspect de la pharmacogénomique est la pharmacodynamique (comment les médicaments interagissent avec les récepteurs cellulaires). La génétique et donc les caractéristiques des récepteurs des tissus pathologiques peut indiquer des cibles plus précises lors de l'élaboration de nouveaux médicaments (p. ex., médicaments anticancéreux). Par exemple, le trastuzumab peut cibler des récepteurs spécifiques des cellules cancéreuses dans les cancers du sein métastatique qui amplifient le gène HER2/neu. La présence du chromosome Philadelphie en cas de leucémie myéloïde chronique (LMC) guide la chimiothérapie.
Thérapie génique
La thérapie génique peut être globalement considérée comme tout traitement qui modifie la fonction des gènes. Cependant, la thérapie génique fait souvent appel à l'insertion de copies normales d'un gène dans les cellules de sujets atteints d'une maladie génétique spécifique. Les gènes normaux peuvent être fabriqués, par Polymerase Chain Reaction (PCR), à partir de l'ADN normal d'un autre sujet. Puisque la plupart des troubles génétiques sont récessifs, généralement un gène dominant normal est inséré. Actuellement, une telle thérapie génique d'insertion sera probablement plus efficace dans la prévention ou la guérison d'anomalie monogénique, telle que la mucoviscidose.
La transfection virale est un moyen de transférer de l'ADN dans les cellules hôtes. L'ADN normal est inséré dans un virus, qui transfecte ensuite les cellules hôtes, transmettant ainsi l'ADN dans le noyau cellulaire. Certaines préoccupations importantes concernant l'insertion au moyen d'un virus sont les réactions au virus, la perte rapide du nouvel ADN normal (échec de la propagation) et les lésions du virus par les anticorps développés contre le virus, le vecteur viral ou la protéine transfectée que le système immunitaire reconnaît comme étrangers. Une autre manière de transférer l'ADN est d'utiliser des liposomes, qui sont absorbés par les cellules hôtes et ainsi livrer leur ADN au noyau cellulaire. Les problèmes potentiels avec les méthodes d'insertion de liposome comprennent l'incapacité à absorber les liposomes dans les cellules, une dégradation rapide de l'ADN normal et la perte rapide de l'intégration de l'ADN.
Avec la technologie antisens, plutôt que l'insertion de gènes normaux, l'expression des gènes peut être modifiée. L'ARN modifié peut être utilisé pour cibler des parties spécifiques de l'ADN ou de l'ARN pour empêcher ou diminuer l'expression des gènes. La technologie antisens est actuellement essayée dans le traitement du cancer et certains troubles neurologiques mais elle est encore expérimentale. Cependant, elle semble plus prometteuse que la thérapie génique d'insertion parce que le taux de réussite peut être plus élevé avec les complications moindres. Les oligonucléotides antisens sont disponibles en utilisation clinique pour le traitement des atrophies musculaires spinales et de la dystrophie musculaire de Duchenne.
Une autre approche de la thérapie génique consiste à modifier chimiquement l'expression des gènes (p. ex., par une modification de la méthylation de l'ADN). De telles méthodes ont été testées expérimentalement dans le traitement du cancer. Une modification chimique peut également affecter l'empreinte génomique, bien que cet effet ne soit pas aussi clair.
La thérapie génique est également étudiée expérimentalement dans la transplantation chirurgicale. Modifier les gènes des organes transplantés afin de les rendre plus compatibles avec les gènes du receveur rend le rejet (et ainsi au recours des médicaments immunosuppresseurs) moins probable. Cependant, à ce jour ce processus ne fonctionne que rarement.
CRISPR-CAS9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats–CRISPR-associated protein 9) utilise une plate-forme polyvalente d'édition génique de l'ADN guidée par l'ARN et adaptée de la biologie bactérienne pour manipuler et modifier la constitution génétique d'un organisme. Bien qu'il soit encore expérimental, CRISPR-CAS9 évolue rapidement vers la thérapeutique humaine.
Points clés
Le dépistage génétique n'est justifié que si la prévalence de la maladie est suffisamment élevée, si le traitement est faisable, et si les tests sont assez précis.
