Un neurone génère et propage un potentiel d'action le long de son axone, puis transmet ce signal à travers une synapse en libérant des neurotransmetteurs, lesquels déclenchent une réaction dans un autre neurone ou une cellule effectrice (p. ex., cellules musculaires, la plupart des cellules exocrines et endocrines). Les neurotransmetteurs permettent aux neurones de communiquer entre eux. Les neurotransmetteurs libérés d'un neurone présynaptique se lient aux récepteurs d'un neurone postsynaptique. Le signal peut stimuler ou inhiber la cellule cible, en fonction du neurotransmetteur et du récepteur impliqués. Les médicaments et les troubles médicaux peuvent affecter la communication entre les neurones en modulant plusieurs composants du processus de neurotransmission, notamment
La production, la libération, la recapture et la dégradation des neurotransmetteurs
Le nombre et la fonction des récepteurs post-synaptiques des neurotransmetteurs
Parfois, les signaux entre les neurones se produisent dans le sens inverse (appelé neurotransmission rétrograde). Dans de tels cas, les dendrites (les branches réceptrices d'un neurone) situées sur les neurones post-synaptiques libèrent des neurotransmetteurs qui affectent les récepteurs des neurones présynaptiques. La transmission rétrograde peut empêcher les neurones présynaptiques de libérer des neurotransmetteurs supplémentaires et permettre de contrôler le niveau d'activité et de communication entre les neurones.
Les interconnexions dans le système nerveux central (SNC) sont complexes. Une impulsion d'un neurone à un autre peut passer d'un
Axone au corps cellulaire
Axone à dendrite
Corps cellulaire à corps cellulaire
Dendrite à dendrite
Un neurone peut recevoir simultanément plusieurs influx, excitateurs ou inhibiteurs, d'autres neurones et intégrer simultanément des influx de diverses fréquences.
Propagation
La propagation d'un potentiel d'action le long d'un axone est électrique, provoquée par l'échange d'ions sodium et potassium à travers la membrane axonale. Un neurone spécifique génère le même potentiel d'action après chaque stimulus, en le conduisant à une vitesse fixe le long de l'axone. La vitesse dépend du diamètre de l'axone et du degré de myélinisation, variant de 1 à 4 m/s pour les petites fibres amyéliniques jusqu'à 75 m/s pour les grosses fibres myélinisées. La vitesse de propagation est plus élevée pour les fibres myélinisées car la gaine de myéline contient, à intervalle régulier, des interruptions (les nœuds de Ranvier) où l'axone est exposé. L'impulsion électrique se propage d'un nœud à l'autre, sautant par-dessus les fragments myélinisés de l'axone. Ainsi, les maladies affectant la gaine de myéline (p. ex., sclérose en plaques, syndrome de Guillain-Barré syndrome) perturbent la propagation de l'influx, provoquant divers symptômes neurologiques.
Transmission
La transmission de l'influx nerveux est de nature chimique et est provoquée par la libération de neurotransmetteurs spécifiques à la terminaison du nerf (terminal). Les neurotransmetteurs diffusent à travers la fente synaptique et se lient brièvement aux récepteurs spécifiques sur le neurone adjacent ou la cellule effectrice. Selon le récepteur, la réponse peut être excitatrice ou inhibitrice.
Habituellement, les neurones ne se touchent pas; au lieu de cela, ils communiquent par la transmission de neurotransmetteurs à travers les synapses. Un type particulier de synapse, la synapse électrique, n’implique pas de neurotransmetteurs; les canaux ioniques se lient directement au cytoplasme des neurones présynaptiques et post-synaptiques. Ce type de transmission est le plus rapide.
Les neurotransmetteurs, synthétisés dans le corps cellulaire du neurone, sont stockés dans des vésicules au niveau de la terminaison nerveuse (voir figure Neurotransmission). Le nombre de molécules dans une vésicule (habituellement plusieurs milliers) est un quantum. Un potentiel d’action qui atteint la terminaison ouvre les canaux calciques de l’axone; l’entrée de calcium libère des molécules de neurotransmetteurs de nombreuses vésicules par fusion de la membrane de la vésicule à la membrane de la terminaison nerveuse. La fusion membranaire génère une solution de continuité à travers laquelle les molécules sont expulsées via exocytose dans la fente synaptique.
Signaux excitateurs et inhibiteurs
La réaction déclenchée par la libération du neurotransmetteur peut exciter (activer) le neurone postsynaptique ou inhiber (bloquer) l'activité du neurone postsynaptique. Les neurones postsynaptiques reçoivent de multiples signaux de neurotransmetteurs et électriques et finissent par additionner ces entrées. Si davantage de signaux excitateurs sont reçus, le neurone se déclenche; si la somme des signaux est inhibitrice, le neurone ne se déclenche pas et n'influence pas l'activité des autres neurones. Cette addition de réponses est appelée sommation.
D'autres formes de sommation comprennent
Sommation spatiale: plusieurs impulsions reçues à différents endroits du neurone sont additionnées
Sommation temporelle: les impulsions reçues dans un court laps de temps sont ensuite additionnées
Pour qu'un neurone produise un signal et déclenche un potentiel d'action, il doit atteindre un potentiel de seuil. Le potentiel seuil est produit par une augmentation nette de l'afflux de sodium dans la cellule lors des échanges d'ions sodium et potassium. Lorsque suffisamment de sodium pénètre dans la cellule, le seuil est atteint et un potentiel d'action est déclenché.
Neurotransmission
Les potentiels d'action ouvrent les canaux calciques axonaux (non montrés). Le Ca++ active la libération de neurotransmetteurs par les vésicules qui les stockent. Les molécules de neurotransmetteurs remplissent la fente synaptique. Certains se lient à des récepteurs post-synaptiques, initiant une réponse. Les autres sont récupérés et stockés par l'axone ou diffusent dans les tissus alentours. |
La quantité de neurotransmetteurs dans la terminaison est généralement indépendante de l'activité nerveuse et est maintenue relativement constante en modifiant le largage de précurseurs des neurotransmetteurs ou l'activité d'enzymes impliquées dans la synthèse ou la destruction de neurotransmetteurs.
L'interaction neurotransmetteur-récepteur doit être interrompue rapidement pour mettre fin à l'action du neurotransmetteur ou permettre une activation rapide et répétée des récepteurs. Après que les neurotransmetteurs ont interagi avec les récepteurs
Ils peuvent être rapidement réincorporés vers l'intérieur des terminaisons nerveuses présynaptiques (recapture) pour recyclage ou destruction.
Ils peuvent être décomposés par des enzymes à proximité des récepteurs.
Ils peuvent se diffuser dans la région environnante et être éliminés.
Les neurotransmetteurs captés par les terminaisons nerveuses sont reconditionnés dans des granules ou des vésicules dans la terminaison axonale pour être réutilisés.
Le dysfonctionnement de ces processus peut entraîner des maladies cliniques. Par exemple, la perte de mémoire dans la maladie d'Alzheimer est supposée impliquer une insuffisance du neurotransmetteur acétylcholine dans les synapses, ce qui intervient dans la fixation de nouveaux souvenirs. Certains médicaments (p. ex., donépézil, galanthamine, rivastigmine) bloquent l'enzyme acétylcholinestérase (qui décompose l'acétylcholine) et augmentent ainsi la quantité d'acétylcholine dans la synapse. Par conséquent, la mémoire peut s'améliorer.
Certains types de neurones uniques peuvent libérer deux ou plusieurs neurotransmetteurs différents (appelée cotransmission), p. ex., l'acétylcholine et le glutamate. Plusieurs neurotransmetteurs peuvent agir sur un seul neurone postsynaptique ou affecter plusieurs neurones post-synaptiques. La cotransmission permet une communication complexe entre les neurones.
Les neurotransmetteurs peuvent également faciliter des modifications à plus long terme qui impliquent des voies supplémentaires telles que des modifications de l'activité des gènes et des protéines.
Récepteurs
Les récepteurs des neurotransmetteurs sont des complexes protéiques enchâssés dans la membrane cellulaire. Leur nature détermine si un neurotransmetteur donné est excitateur ou inhibiteur. Les récepteurs qui sont continuellement stimulés par les neurotransmetteurs ou les médicaments deviennent désensibilisés (régulation négative); ceux qui ne sont pas stimulés par leurs neurotransmetteurs spécifiques ou qui sont bloqués de manière chronique par des médicaments deviennent hypersensibles (régulation positive). La régulation positive ou négative des récepteurs conditionne fortement le développement de la tolérance et la dépendance physique. Corrélations cliniques de ce concept:
Dans les transplantations d'organes ou de tissus, la dénervation prive les récepteurs de leurs neurotransmetteurs; par conséquent, les organes transplantés peuvent devenir hypersensibles à la stimulation neurale.
En médecine des addictions, les symptômes de sevrage peuvent être expliqués au moins en partie par un phénomène de rebond dû à la modification de l'affinité ou de la densité du récepteur.
La plupart des neurotransmetteurs agissent principalement sur les récepteurs post-synaptiques, mais certains récepteurs sont situés sur les neurones présynaptiques et assurent une surveillance étroite de la libération du neurotransmetteur.
Il existe 2 familles de récepteurs: ionotropes et métabotropes. Les récepteurs ionotropiques (p. ex., N-méthyl-d-glutamate, kinate-quisqualate, acétylcholine nicotinique, glycine et acide gamma-aminobutyrique [GABA]) consistent en des canaux ioniques qui s'ouvrent quand ils se lient au neurotransmetteur, ce qui entraîne une réponse très rapide. Dans les récepteurs métabotropiques (p. ex., les récepteurs de la sérotonine, les récepteurs alpha- et bêta-adrénergiques et dopaminergiques), les neurotransmetteurs interagissent avec les protéines G et activent une autre molécule (un second messager, tel que l'AMPc) qui catalyse une chaîne d'événements par l'intermédiaire de la phosphorylation de protéines, de la mobilisation de calcium, ou les deux; les modifications cellulaires médiées par les seconds messagers sont plus lentes et permettent un ajustement plus précis de la réponse ionotropique rapide du neurotransmetteur. Il existe beaucoup plus de neurotransmetteurs qui activent des récepteurs spécifiques que de seconds messagers.
Principaux neurotransmetteurs et récepteurs
Au moins 100 substances peuvent agir comme neurotransmetteurs; environ 18 sont d’une importance majeure. Plusieurs sont présents sous des formes légèrement différentes. Les neurotransmetteurs peuvent être regroupés en différentes classes, telles que
Petites molécules (p. ex., glutamate, aspartate, acide gamma-aminobutyrique, glycine, adénosine, acétylcholine, sérotonine, histamine, noradrénaline)
Neuropeptides (p. ex., endorphines)
Molécules gazeuses (p. ex., monoxyde d’azote, monoxyde de carbone)
Endocannabinoïdes
Glutamate et aspartate
Les acides aminés glutamate et aspartate sont les principaux neurotransmetteurs excitateurs du système nerveux central et peuvent contribuer à la tolérance au traitement opioïde et médier l'hyperalgésie. Ils sont présents dans le cortex cérébral, dans le cervelet et dans la moelle épinière. Dans les neurones, la synthèse du monoxyde d’azote (NO) augmente en réponse au glutamate. Un excès de glutamate peut être toxique, entraînant une augmentation du calcium intracellulaire, des radicaux libres et de l'activité des protéinases.
Les récepteurs à glutamate (stimulés par le glutamate et moins fortement par l'aspartate) sont classés parmi les récepteurs NMDA (N-méthyl-d-aspartate) et les récepteurs non NMDA. La phencyclidine (PCP, également connue sous le nom de poudre d'ange) et la mémantine (utilisée pour le traitement de la maladie d'Alzheimer) se lient à des récepteurs NMDA.
Acide gamma-aminobutyrique
L'acide gamma-aminobutyrique (GABA), un acide aminé dérivé du glutamate, est le principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau. Après interaction avec ses récepteurs, le GABA est recapté par un processus actif dans les terminaisons nerveuses, puis métabolisé. La glycine, dont l’action est proche de celle du GABA, existe principalement dans les interneurones (cellules de Renshaw) de la moelle épinière et dans les circuits qui mettent au repos les muscles antagonistes.
Les récepteurs GABA sont classés en GABA-A (activant les canaux chlorure) et GABA-B (potentialisant la formation d'AMPc). Les récepteurs GABA-A sont le site d'action de plusieurs médicaments neuroactifs, notamment les benzodiazépines, les barbituriques, la picrotoxine et le muscimol. L'alcool se lie également aux récepteurs GABA-A. Les récepteurs GABA-B sont activés par le baclofène, lequel est utilisé pour traiter la spasticité (p. ex., dans la sclérose en plaques).
Sérotonine
La sérotonine (5-hydroxytryptamine, ou 5-HT) est générée par le noyau du raphé et les neurones médians du pont et du tronc cérébral supérieur, et est synthétisée à partir du tryptophane. Les taux de sérotonine sont régulés par la captation du tryptophane et par la monoamine-oxydase intraneuronale (MAO) qui décomposent la sérotonine. Pour finir, la sérotonine est excrétée dans les urines sous forme d'acide 5-hydroxy-indole-acétique ou 5-HIAA.
Les récepteurs sérotoninergiques (5-HT) (comprenant au moins 15 sous-types), sont classés en 5-HT1 (avec 4 sous-types), 5-HT2, et 5-HT3. Les agonistes sélectifs des récepteurs de la sérotonine (p. ex., le sumatriptan) peuvent interrompre les crises de migraine. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) peuvent également être utilisés pour traiter plusieurs affections de santé mentale (p. ex., dépression, anxiété, trouble obsessionnel compulsif, trouble de stress post-traumatique).
Acétylcholine
L'acétylcholine représente le plus important neurotransmetteur des motoneurones bulbospinaux, des fibres préganglionnaires végétatifs, des fibres post-ganglionnaires cholinergiques (parasympathiques) et de nombreux neurones du système nerveux central (p. ex., noyaux gris centraux, cortex moteur). Elle est synthétisée à partir de la choline et de l'acétyl coenzyme A par la choline acétyltransférase, et son action est rapidement interrompue par l'acétylcholinestérase. Les taux d'acétylcholine sont régulés par la choline acétyltransférase et par la capture de choline. Les taux de ce neurotransmetteur sont diminués dans la maladie d'Alzheimer.
Les récepteurs cholinergiques sont classés comme N1 nicotiniques (dans la médullosurrénale et les ganglions végétatifs) ou N2 (dans le muscle squelettique) ou muscariniques M1 à M5 (largement distribués dans le système nerveux central). Les récepteurs M1 sont présents dans le système nerveux végétatif, le striatum, le cortex et l’hippocampe; les récepteurs M2 sont présents dans le système nerveux végétatif, le cœur, le muscle lisse intestinal, le rhombencéphale et le cervelet.
Dopamine
La dopamine interagit avec les récepteurs sur certains nerfs périphériques et de nombreux neurones centraux dans la substance noire (p. ex., dans le mésencéphale, dans l'aire tegmentale ventrale et dans l'hypothalamus). La dopamine est synthétisée à partir de l'acide aminé tyrosine. Après libération et interaction avec les récepteurs, la dopamine est réincorporée dans la terminaison nerveuse (recapture) grâce un processus actif de recapture. La tyrosine hydroxylase et la MAO (qui décompose la dopamine) régulent les taux de dopamine dans les terminaisons nerveuses.
Les récepteurs dopaminergiques sont classés de D1 à D5. Les récepteurs D3 et D4 jouent un rôle dans le contrôle de la pensée (en limitant les symptômes négatifs de la schizophrénie); l'activation des récepteurs D2 contrôle le système extrapyramidal. Cependant, l’affinité du récepteur ne prédit pas la réponse fonctionnelle (activité intrinsèque). Par exemple, le ropinirole, qui a une affinité élevée pour le récepteur D3, a une activité intrinsèque par l'activation des récepteurs D2.
Noradrénaline
La noradrénaline est le neurotransmetteur de la plupart des fibres sympathiques post-ganglionnaires et de nombreux neurones centraux (p. ex., dans le locus coeruleus et dans l'hypothalamus). La tyrosine, un précurseur, est convertie en dopamine, qui est hydroxylée par la dopamine bêta-hydroxylase en noradrénaline. Après libération et interaction avec les récepteurs, la noradrénaline est dégradée par la catécholO-méthyltransférase (COMT) et la noradrénaline restante est recaptée de manière active par la terminaison nerveuse, où elle est dégradée par la MAO. La tyrosine hydroxylase, la dopamine bêta-hydroxylase et la MAO régulent les taux intraneuronaux de noradrénaline.
Les récepteurs adrénergiques sont classés comme alpha-1 (post-synaptique dans le système nerveux sympathique), alpha-2 (présynaptique dans le système sympathique et post-synaptiques dans le cerveau), bêta-1 (dans le cœur), ou bêta-2 (dans d'autres structures à innervation sympathique).
Endorphines et enképhalines
Les endorphines et les enképhalines sont des opioïdes.
Les endorphines sont de grands polypeptides qui activent de nombreux neurones centraux (p. ex., dans l'hypothalamus, l'amygdale, le thalamus et le locus coeruleus). Le corps cellulaire contient un polypeptide de grande taille, la pro-opiomélanocortine, qui est le précurseur des alpha-, bêta- et gamma-endorphines. La Pro-opiomélanocortine est transportée dans l’axone et coupée en fragments; l’un d'entre eux est la bêta-endorphine, contenue dans les neurones qui projettent vers la substance grise péri-aqueductale, les structures limbiques et les principaux neurones du cerveau contenant de la catécholamine. Après libération et interaction avec les récepteurs, la bêta-endorphine est hydrolysée par les peptidases.
Les enképhalines comprennent la mét-enképhaline et la leu-enképhaline qui sont des petits peptides présents dans de nombreux neurones centraux (p. ex., du globus pallidus, du thalamus, du noyau caudé et de la substance grise centrale). Leur précurseur, la proenképhaline, est produit dans le corps cellulaire, puis scindé en peptides actifs par une peptidase spécifique. Ces substances sont également localisées dans la moelle épinière, où elles agissent comme des neuromodulateurs des signaux de la douleur.
Les neurotransmetteurs des signaux de la douleur dans la partie postérieure de la corne de la moelle épinière sont le glutamate et de la substance P. Les enképhalines diminuent la quantité de neurotransmetteurs libérée et hyperpolarisent la membrane post-synaptique (la rendant plus réfractaire), réduisant la génération de potentiels d'action et la perception de la douleur au niveau du gyrus post-central. Après libération, les enképhalines sont hydrolysées en peptides et acides aminés inactifs et de plus petite taille. Une inactivation rapide des enképhalines exogènes ne permet pas à ces substances d'être utiles en clinique. Des molécules plus stables (p. ex., la morphine) sont utilisées comme antalgiques à la place.
Les récepteurs de l'endorphine-enképhaline (opioïde) sont classés en mu-1 et mu-2 (impliqués dans l'intégration sensorimotrice et l'analgésie), en delta-1 et delta-2 (impliqués dans l'intégration motrice, les fonctions cognitives et l'analgésie), et kappa-1, kappa-2, et kappa-3 (touchant la régulation de l'équilibre hydrique, l'analgésie et les apports alimentaires). De nouvelles données suggèrent la présence de beaucoup plus de sous-groupes de récepteurs, avec des implications pharmacologiques.
Autres neurotransmetteurs
Les dynorphines sont un groupe de 7 peptides comportant des séquences d'acides aminés communes. Ce sont, comme les enképhalines, des opioïdes.
Le peptide substance P module la réponse neuronale à la douleur et à l'humeur et est présent dans les neurones centraux (dans l'habénula, la substance noire, les ganglions de la base, la moelle et l'hypothalamus). Il est également très concentré dans les ganglions de la racine dorsale. Sa libération est déclenchée par de puissants stimuli douloureux afférents. La substance P module également les nausées et les vomissements par l'activation des récepteurs NK1A, récepteurs localisés dans le tronc cérébral.
Le monoxyde d'azote (NO), un gaz instable qui est le médiateur de nombreux processus neuronaux, est fabriqué à partir de l'arginine par la NO synthétase. Ainsi, les neurotransmetteurs qui augmentent la concentration intracellulaire en calcium (p. ex., substance P, glutamate, acétylcholine) stimulent la synthèse du NO dans les neurones qui expriment la NO synthétase. Le NO peut être un messager intracellulaire et est supposé moduler certaines réponses pré- et postsynaptiques en diffusant d'une cellule à une autre. Il peut augmenter la neurotoxicité du glutamate (médiée par les récepteurs NMDA) (p. ex. dans la maladie de Parkinson, les AVC ou la maladie d'Alzheimer). Le NO affecte d'autres neurotransmetteurs (p. ex., le GABA et l'acétylcholine) en modifiant l'afflux de calcium dans les cellules ce qui augmente la libération d'autres neurotransmetteurs.
D'autres neurotransmetteurs gazeux supplémentaires comprennent le monoxyde de carbone (CO) et le sulfure d'hydrogène (H2S). Ces transmetteurs sont produits dans les cellules de l'organisme (y compris le cerveau). Le CO endogène est généré par le métabolisme de l'hème et peut participer à des processus tels que la fièvre, l'inflammation, la survie cellulaire et le contrôle de la dilatation des vaisseaux sanguins. Plusieurs enzymes sont impliquées dans la production d'H2S, qui est supposée être nécessaire au cerveau pour former et conserver des souvenirs.
Des substances dont le rôle dans la neurotransmission est moins clairement établi comprennent l'histamine, la vasopressine, le vasoactive intestinal peptide, la carnosine, la bradykinine, la cholécystokinine, la bombezine, la somatostatine, le facteur de libération de la corticotropine, la neurotensine et probablement l'adénosine.
Les endocannabinoïdes sont des neurotransmetteurs endogènes à base lipidique qui modulent des fonctions cérébrales, endocriniennes et immunitaires.
Troubles associés à une défaillance de la neurotransmission
Les troubles ou les substances qui modifient la production, la libération, la réception, la dégradation ou la recapture des neurotransmetteurs ou qui changent le nombre et l'affinité des récepteurs, peuvent provoquer des symptômes et des troubles neurologiques ou des maladies (voir tableau Exemples de troubles associés à une défaillance de la neurotransmission). Les médicaments qui modifient la neurotransmission peuvent soulager beaucoup de ces troubles (p. ex., maladie de Parkinson, dépression).
Exemples de troubles associés à une défaillance de la neurotransmission
Trouble | Physiopathologie | Traitement |
|---|---|---|
Déséquilibre des neurotransmetteurs | ||
Dépôts bêta-amyloïdes extracellulaires, enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires et plaques séniles, en particulier dans le système limbique (p. ex., hippocampe), dans les régions associatives du cortex et dans les neurones qui synthétisent et utilisent l'acétylcholine (p. ex., du noyau basal de Meynert et ses vastes projections vers le cortex) | Les inhibiteurs de la cholinestérase (donépézil, rivastigmine, galantamine) retardent la dégradation synaptique de l'acétylcholine et améliorent ainsi les fonctions intellectuelles et la mémoire, bien que modestement. La mémantine, un antagoniste des récepteurs NMDA, peut ralentir la progression de la maladie et augmenter l'autonomie. Les futurs traitements pourraient impliquer des médicaments qui augmentent les taux de H2S dans le cerveau et améliorent ainsi la mémoire à court terme ou modifient les taux de NO dans le cerveau et améliorent ainsi la mémoire à long terme. | |
Peut traduire une activité réduite du GABA, peut-être due à un déséquilibre des inhibiteurs endogènes et/ou des stimulateurs du récepteur GABA Peut également impliquer des déséquilibres des réponses de la noradrénaline et du 5-HT | Les benzodiazépines augmentent la probabilité d'ouverture des canaux chlorure modulés par le GABA par l'activation du récepteur GABA-A. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine sont des médicaments de choix pour les traitements à long terme car une tolérance aux benzodiazépines peut se développer. | |
Une hypersérotoninémie est possible, qui se produit chez 30–50% des personnes autistes, sans anomalie centrale de la 5-HT | Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et la rispéridone peuvent être utiles. | |
Lésion (p. ex., traumatisme, hypoxie, convulsions prolongées) accélérant la libération excessive des neurotransmetteurs excitateurs (p. ex., glutamate) et l'accumulation intracellulaire du calcium, qui contribuent à mort neuronale | Dans les modèles expérimentaux d'ischémie et de blessures, les inhibiteurs calciques, la glycine et des antagonistes plus anciens des récepteurs NMDA (p. ex., dextrométhorphane, kétamine) peuvent réduire l'ampleur de la perte neuronale, mais ces médicaments ne sont pas efficaces chez les personnes. | |
Anomalies complexes de la transmission cholinergique, catécholaminergique (noradrénergique, dopaminergique) et sérotoninergique (5-HT) Implication possible d'autres hormones et neuropeptides (p. ex., substance P, dopamine, acétylcholine, GABA) | Les antidépresseurs régulent négativement les récepteurs directement ou indirectement en inhibant la recapture de la 5-HT (comme avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) et la noradrénaline ou la dopamine ou en bloquant la MAO. Le blocage des 5-HT2A/2C (un type de récepteurs de la 5-HT présent en grand nombre dans la région préfrontale) peut augmenter l'efficacité des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (p. ex., de la trazodone). | |
Les convulsions sont des décharges brusques synchrones à haute fréquence par des groupes de neurones localisés dans certaines régions du cerveau, peut-être provoquée par une activité accrue du glutamate ou une activité réduite du GABA | La phénylhydantoïne, la lamotrigine, la carbamazépine, le valproate, le topiramate et certains autres anticonvulsivants (p. ex., zonisamide, oxcarbazépine) stabilisent les canaux sodium voltage-dépendants. L'éthosuximide et la gabapentine diminuent les courants calciques. La phénylhydantoïne réduit également la libération des neurotransmetteurs en excès. La lamotrigine peut diminuer les taux de glutamate et d'aspartate. Le phénobarbital et les benzodiazépines augmentent l'activation du GABA en agissant sur le complexe récepteur GABA-A–canal chlorure. La tiagabine bloque la recapture gliale du GABA. Le valproate augmente les taux du GABA. Le topiramate augmente l'activité du GABA. | |
Maladie de Huntington (chorée) | Lésions neuronales majeures du cortex et du striatum en raison d'une expansion de polyglutamine (codée par la répétition CAG), produite par un gène anormal situé sur le chromosome 4 (le gène anormal produit en surnombre la protéine huntingtine, qui peut se combiner avec des molécules qui induisent une stimulation excessive des cellules par des acides aminés excitateurs neurotransmetteurs tels que le glutamate) | Il n'existe aucun traitement spécifique mais les médicaments qui bloquent les récepteurs NMDA peuvent bloquer les effets toxiques des excès de glutamate. Les médicaments GABA-mimétiques sont inefficaces. |
Activité accrue de la noradrénaline et de la dopamine, réduction du niveau de 5-HT et de la neurotransmission anormale du glutamate | Le lithium est le choix habituel en première intention. Il réduit la libération de noradrénaline et augmente la synthèse de 5-HT. Le valproate et la lamotrigine sont bénéfiques, peut-être en normalisant la transmission de glutamate. Le topiramate bloque les canaux sodium voltage-dépendants, augmente l'activité du GABA de certains types de récepteurs GABA-A, antagonise la LPCA/sous-type kaïnate du récepteur du glutamate et inhibe l'enzyme anhydrase carbonique, en particulier les isoenzymes II et IV. La gabapentine est supposée se lier à la sous-unité alpha-2/delta (1 et 2) du canal calcique voltage-dépendant dans le système nerveux central. La carbamazépine et l'oxcarbazépine stabilisent les canaux sodiques voltage dépendants. | |
Blocage des récepteurs dopaminergiques (D2) par des médicaments (p. ex., antipsychotiques, méthylphénidate) ou sevrage brutal d'un agoniste dopaminergique, provoquant une rigidité musculaire, une fièvre, un changement dans l'état mental et une instabilité végétative | Traitement par un agoniste D2 (p. ex., bromocriptine) qui inverse la neurotransmission anormale. D'autres médicaments sont également utilisés si besoin (p. ex., dantrolène, un bloqueur musculaire direct, est utilisé pour réduire les spasmes musculaires). | |
Lésions tissulaires, qui provoquent une libération de substance P et de glutamate dans la corne postérieure de la moelle épinière et la libération d'autres macromolécules médiatrices des signaux de la douleur, telles que la calcitonin gene-related protein (CGRP qui peut dilater les vaisseaux crâniens et provoquer une migraine) et la neurokinine A et la bradykinine, qui sont localisées principalement dans les couches II et IV de la moelle épinière Modulation supplémentaire de ces signaux par des endorphines (dans la moelle épinière) et par 5-HT et de la noradrénaline (dans les voies descendantes qui proviennent du cerveau) | Les AINS inhibent sélectivement la synthèse des prostaglandines (inhibiteurs de la COX-2, p. ex., célécoxib, parécoxib) ou de façon non sélective (inhibiteurs de la COX-1 et 2, p. ex., ibuprofène, naproxène) et réduisent les signaux douloureux. Les antalgiques opioïdes (p. ex., morphine) activent les récepteurs à endorphine-enképhaline (mu, delta, et kappa) en réduisant la transmission d'impulsion de la douleur. De nouveaux traitements qui peuvent bloquer les récepteurs de la CGRP peuvent traiter la douleur au niveau du système nerveux. Ces traitements modifient la signalisation par la CGRP et soulagent ainsi la douleur pendant les migraines; ils peuvent être envisagés dans le traitement de la douleur faciale, des neuropathies diabétiques et de la douleur après les traitements du cancer. | |
Inhibition du système dopaminergique due au blocage des récepteurs dopaminergiques par des antipsychotiques | Les anticholinergiques réduisent l'activité cholinergique et rétablissent l'équilibre entre les systèmes cholinergiques et dopaminergiques. | |
Perte des neurones dopaminergiques de la pars compacta du locus niger et dans d'autres régions, avec des taux réduits de la dopamine et de la métenképhaline, qui altère l'équilibre dopamine/acétylcholine et provoque une suractivité acétylcholine striatale | La levodopa atteint la fente synaptique, est récupérée par l'axone par l'intermédiaire des neurones présynaptiques du locus niger et est décarboxylée en dopamine, qui est sécrétée dans la fente pour activer les récepteurs dopaminergiques dendritiques. L'amantadine augmente la libération présynaptique de la dopamine; les agonistes dopaminergiques stimulent les récepteurs de la dopamine, bien que la bromocriptine, le pramipéxole et le ropinirole ne se lient qu'aux récepteurs D2, D3, et D4 de la dopamine. Les médicaments anticholinergiques réduisent l'activité du système cholinergique, en restaurant l'équilibre entre dopamine et acétylcholine. Les inhibiteurs de la MAO-B empêchent le recapture de la dopamine, en augmentant son taux. La sélégiline, un inhibiteur de la MAO-B, bloque la dégradation de la dopamine, prolonge ainsi la réponse à la lévodopa et permet de réduire la posologie de carbidopa/lévodopa. Les inhibiteurs de la cathécolO-méthyltransférase (COMT) inhibent également la dégradation de la dopamine. | |
Augmentation de la libération présynaptique, synthèse de la dopamine, sensibilité et/ou densité des récepteurs dopaminergiques post-synaptiques | Les antipsychotiques bloquent les récepteurs de la dopamine et réduisent l'hyperactivité dopaminergique pour revenir à la normale. L'halopéridol bloque préférentiellement les récepteurs D2 et D3 (grande affinité) et les récepteurs D4 (faible affinité) dans les régions mésocorticales. La clozapine a une grande affinité pour la liaison avec les récepteurs D4 et 5-HT2, ce qui suggère que le système de la 5-HT est impliqué dans la pathogénie de la schizophrénie et dans sa réponse au traitement. La clozapine a un facteur de risque important de survenue d'une leucopénie. L'olanzapine et la rispéridone, comparables à l'halopéridol, ont également une forte affinité pour les récepteurs 5-HT2 et D2. | |
Récepteurs dopaminergiques hypersensibles à cause du blocage chronique par des médicaments antipsychotiques | Réduire les doses d'antipsychotiques peut diminuer l'hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques; cependant, dans certains cas, les modifications peuvent être irréversibles. | |
Neurotransmetteurs normaux qui sont bloqués ou détruits par le système immunitaire | ||
Reflète l'inactivation des récepteurs de l'acétylcholine et modifications histochimiques post-synaptiques de la jonction neuromusculaire due à une réaction auto-immune | Les médicaments anticholinestérasiques inhibent l'acétylcholinestérase, augmentent les taux de l'acétylcholine à la jonction et stimulent les récepteurs restants, augmentant ainsi l'activité musculaire. | |
Diminution de la recapture neuronale des neurotransmetteurs | ||
Destruction des 1ers et 2e motoneurones, probablement due en partie à une neurotoxicité du glutamate | Le riluzole, qui inhibe la transmission du glutamate, augmente légèrement l'espérance de vie. | |
Neurotransmetteurs normaux mais anomalies des canaux ioniques | ||
Ataxies épisodiques | Anomalie des canaux potassiques voltage-dépendants, provoquant des ondulations des muscles distaux et une incoordination (myokimies) | Le traitement par acétazolamide est efficace dans certains types d'ataxie épisodique. |
Paralysie périodique hyperkaliémique | Diminution de l'inactivation des canaux sodium | Les crises sévères peuvent être interrompues par le gluconate de calcium, le glucose et l'insuline. |
Paralysie hypokaliémique périodique | Canaux du calcium voltage-dépendants défectifs | Les accès aigus peuvent être interrompus par les sels de potassium. L'acétazolamide est efficace en préventif. |
Anticorps qui diminuent la libération présynaptique d'acétylcholine | Les corticostéroïdes, la 3,4-diaminopyridine (DAP), la guanidine, IgIV et la plasmaphérèse peuvent être utiles. | |
Paramyotonie congénitale | Anomalie des canaux sodium voltage-dépendants, entraînant une myotonie induite par le froid et faiblesse épisodique | La méxilétine (un bloqueur des canaux du sodium) et l'acétazolamide (un inhibiteur de l'anhydrase carbonique) peuvent être utiles. |
Encéphalite de Rasmussen | La production post-virale d'anticorps contre les récepteurs du glutamate, affecte les canaux glutamate-dépendants La forme la plus caractéristique de l'épilepsie partielle continue | Les médicaments antiviraux et les corticostéroïdes sont généralement inefficaces. L'hémisphérectomie fonctionnelle (p. ex., section du corps calleux) peut contrôler les convulsions en l'absence de rémission spontanée. |
Hyperekplexie (startle disease, syndrome du bébé raide) | Mutation du gène de la sous-unité alpha-1 du canal glycine-dépendant Caractérisé par une rigidité, des myoclonies nocturnes et un réflexe de sursaut exagéré, avec hyperréflexie et chute | Le clonazépam ou certains autres anticonvulsivants (p. ex., phénylhydantoïne, phénobarbital, diazépam, valproate) peuvent conduire à une amélioration. |
Intoxications (empoisonnements) | ||
Inhibition de la libération d'acétylcholine par les motoneurones par la toxine de Clostridium botulinum | Il n'y a pas de traitement médicamenteux spécifique. De petites quantités de toxine sont utilisées pour traiter certains cas de dystonies de spasticité, une douleur neuropathique, et les migraines ou pour réduire les rides de la peau. | |
Amanita muscaria: contient de l'acide iboténique (qui a des effets similaires à ceux du glutamate) et un métabolite similaire au muscimol (qui a des effets similaires à ceux du GABA) Inocybe et Clitocybes spp: stimulation des récepteurs muscariniques par la muscarine et ses constituants associés | Le traitement est un traitement de support, car aucun médicament ne permet de bloquer les effets de la neurotransmission. L'atropine permet de corriger les effets muscariniques. | |
Inhibition irréversible de l'acétylcholinestérase et augmentation marquée des taux d'acétylcholine dans la fente synaptique | La pralidoxime déplace la toxine de l'acétylcholinestérase et contribue à inverser les manifestations muscariniques et nicotiniques. L'atropine contribue à inverser rapidement les effets de la muscarine. | |
Venin de serpent de Bungarus multicinctus (Krait bagué de Taïwan) | Bloque les récepteurs à l'acétylcholine à la jonction neuromusculaire par la toxine alpha-Bungarus (alpha-Bungarotoxine) | Un antivenin semble être efficace et est disponible. |
*Le syndrome de Lambert-Eaton est un syndrome paranéoplasique médié par les anticorps habituellement produits dans le cancer du poumon à petites cellules. Il peut être présent avant que la tumeur ne se manifeste. | ||
CGRP =calcitonin gene-related peptide; CRF =corticotropin (ACTH) -release factor; GABA = acide gamma-aminobutyrique; H2S = sulfure d'hydrogène; 5-HT = sérotonine; IgIV = Immunoglobulines IV; MAO = monoamine oxydase; MAO-B = MAO type B; NMDA = N-méthyle-d-aspartate; NO = monoxyde d’azote; AINS = médicament anti-inflammatoire non stéroïdien; PIP2 = phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate. | ||
