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Lymphome d'Hodgkin

(Maladie d'Hodgkin)

Par Carol S. Portlock, MD, Weill Cornell University Medical College;Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

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Le lymphome d'Hodgkin est une prolifération maligne, localisée ou disséminée, de cellules du système lymphoréticulaire, touchant principalement les ganglions, la rate, le foie et la moelle osseuse. La symptomatologie comprend la présence d'une adénopathie indolore, parfois associée à une fièvre, des sueurs nocturnes, une perte de poids involontaire, un prurit, une splénomégalie et une hépatomégalie. Le diagnostic repose sur la biopsie ganglionnaire. Le traitement, curatif dans près de 75% des cas consiste en une chimiothérapie avec ou sans radiothérapie.

Aux USA, environ 9000 nouveaux cas de lymphomes d'Hodgkin sont diagnostiqués chaque année. Le rapport homme:femme est de 1,4:1. Le lymphome d'Hodgkin, rare avant 10 ans est le plus fréquent entre 15 et 40 ans; avec un 2e pic > 50 à 60 ans.

Physiopathologie

Le lymphome d'Hodgkin résulte de la transformation clonale de cellules lymphoïdes appartenant à la lignée B, donnant naissance aux cellules binucléées de Reed-Sternberg, pathognomiques de la maladie. La cause en est inconnue, mais il existe une prédisposition génétique et des associations environnementales jouent un rôle (p. ex., professionnelles, telles que travail du bois; antécédents de traitement par la phénylhydantoïne, de radiothérapie, de chimiothérapie; l'infection par le virus Epstein-Barr, par Mycobacterium tuberculosis, l'herpèsvirus 6, le VIH). Le risque est légèrement augmenté chez les personnes atteintes de certains déficits immunitaires acquis (p. ex., patients transplantés recevant des immunosuppresseurs); chez les personnes atteintes de déficit immunitaire congénital (p. ex., ataxie-télangiectasie, syndrome de Klinefelter, de Chédiak-Higashi, de Wiskott-Aldrich); et chez les personnes atteintes de certaines maladies auto-immunes (polyarthrite rhumatoïde, maladie cœliaque, syndrome de Sjögren, lupus érythémateux disséminé).

La plupart des patients développent par ailleurs un déficit lentement progressif de l'immunité cellulaire (fonction lymphocytaire T), qui contribue aux infections bactériennes à germe banal et aux infections mycosiques, virales ou parasitaires inhabituelles, observées aux stades avancés de la maladie. L'immunité humorale (production d'Ac) est également altérée à ces stades avancés. Le décès est souvent provoqué par un sepsis.

Symptomatologie

La plupart des patients se présentent avec une adénopathie cervicale indolore. Bien que le mécanisme n'en soit pas clair, une douleur peut survenir dans le territoire atteint immédiatement après l'absorption de boissons alcoolisées, orientant précocement le diagnostic.

D'autres manifestations apparaissent au fur et à mesure de la dissémination de la maladie dans le système réticulo-endothélial, généralement par contiguïté. Un prurit intense peut survenir précocement. Les symptômes généraux associent une fièvre, des sueurs nocturnes et une perte de poids involontaire (> 10% du poids du corps au cours des 6 derniers mois) et peuvent traduire la présence d’adénopathies profondes (médiastinales ou rétropéritonéales), d’une atteinte viscérale (foie) ou médullaire. Une splénomégalie est fréquente; une hépatomégalie peut être présente. Une fièvre de Pel-Ebstein (quelques jours de fièvre élevée alternant régulièrement avec quelques jours à quelques semaines de température normale ou en dessous de la normale) est parfois observée. Une cachexie apparaît fréquemment avec la progression de la maladie.

L'atteinte osseuse est souvent asymptomatique, mais peut entraîner des lésions vertébrales ostéocondensantes (vertèbre ivoire) ou, plus rarement, des lésions douloureuses ostéolytiques avec fracture par tassement. Les lésions intracrâniennes, gastriques ou cutanées sont rares et orientent vers un lymphome d'Hodgkin associé à l'infection par le VIH.

Les masses tumorales peuvent être compressives et de ce fait entraîner des symptômes comme

  • Un ictère secondaire à une obstruction des voies biliaires intra- ou extrahépatiques

  • Un œdème des membres inférieurs secondaire à une obstruction lymphatique pelvienne ou crurale

  • Une dyspnée sévère avec wheezing secondaire à une compression trachéobronchique

  • Des lésions excavées ou des abcès pulmonaires secondaires à une infiltration parenchymateuse, pouvant simuler une condensation lobaire ou une bronchopneumonie

Un envahissement épidural comprimant la moelle épinière peut entraîner une paraplégie. Un syndrome de Claude Bernard-Horner et une paralysie laryngée peuvent résulter d'une compression cervicale du nerf sympathique ou récurrent par des ganglions lymphatiques tumoraux. La compression des racines nerveuses entraîne des douleurs névralgiques.

Diagnostic

  • Rx thorax

  • TDM du thorax, et abdominopelvienne

  • NFS, dosage des phosphatases alcalines et de la LDH, bilan hépatique, dosage de l'albumine, du Ca, de l'urée, et de la créatinine sérique.

  • Biopsie de ganglion lymphatique

  • PET pour la classification par stades et IRM si des symptômes neurologiques sont présents

  • Parfois biopsie de moelle osseuse

Le diagnostic de lymphome d'Hodgkin est habituellement évoqué en cas d'adénopathie périphérique indolore ou d'adénopathie médiastinale découverte à l'occasion d'une rx thorax de routine. Une telle adénopathie peut être due à une mononucléose infectieuse, une toxoplasmose, une infection à cytomégalovirus, un lymphome non hodgkinien ou une leucémie. Un aspect similaire à la rx thorax peut être dû à un cancer broncho-pulmonaire, à une sarcoïdose ou à une tuberculose (pour le bilan d'une masse médiastinale, Masses médiastinales : Diagnostic).

Si elle n'a pas déjà été effectuée, une rx thorax est effectuée. La rx est habituellement suivie d'une biopsie ganglionnaire si les résultats sont confirmés par la TDM ou la PET du thorax. Si seuls les ganglions médiastinaux sont augmentés de volume, une médiastinoscopie ou une intervention de Chamberlain (thoracostomie antérieure gauche limitée, permettant la biopsie de ganglions médiastinaux inaccessibles par médiastinoscopie cervicale) sont indiquées. Une biopsie guidée par TDM peut également être envisagée, mais les résultats des cytoponctions à l'aiguille fine sont souvent non concluants, et une biopsie ganglionnaire au trocart est donc nécessaire. Une NFS, un dosage des phosphatases alcalines, un bilan rénal et hépatique sont généralement pratiqués. D'autres examens complémentaires sont effectués en fonction des signes (p. ex., IRM en cas de symptômes de compression médullaire).

La biopsie montre des cellules de Reed-Sternberg (grandes cellules binucléées) au sein d'un infiltrat cellulaire hétérogène caractéristique composé d'histiocytes, de lymphocytes, de monocytes, de plasmocytes et d'éosinophiles. Le lymphome d'Hodgkin classique comprend 4 sous-types histopathologiques (v. Sous types histopathologiques des lymphomes d'Hodgkin (classification OMS)); il existe également un type nodulaire à prédominance lymphocytaire. Certains Ag présents sur les cellules de Reed-Sternberg permettent de différencier les lymphomes d'Hodgkin des LNH et le lymphome d'Hodgkin classique du type nodulaire à prédominance lymphocytaire.

Sous types histopathologiques des lymphomes d'Hodgkin (classification OMS)

Type histologique

Aspect morphologique

Immunophénotype des cellules tumorales

incidence

Classique

Sclérose nodulaire

Tissu fibreux dense* découpant le parenchyme ganglionnaire en nodules de tissu hodgkinien

CD15+, CD30+, CD20–

67%

Cellularité mixte

Au sein d'une population cellulaire polymorphe, présence d'un nombre modéré de cellules de Reed-Sternberg

CD15+, CD30+, CD20–

25%

Riche en lymphocytes

Peu de cellules Reed-Sternberg

De nombreux lymphocytes B

Sclérose fine

CD15+, CD30+, CD20–

3%

Déplétion lymphocytaire

Nombreuses cellules de Reed-Sternberg

Fibrose extensive

CD15+, CD30+, CD20–

Rare

Nodulaire à prédominance lymphocytaire

Peu de cellules néoplasiques (cellules lymphocytaires et/ou histiocytaires)

De nombreux petits lymphocytes B

Aspect nodulaire

CD15–, CD30–, CD20+, EMA +

3%

*Montre une biréfringence caractéristique à la lumière polarisée.

EMA = Ag membranaire épithélial (epithelial membrane antigen).

D'autres tests peuvent être anormaux mais ne sont pas diagnostiques. La NFS peut révéler une légère hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles. Une lymphopénie peut apparaître précocement et s'aggraver avec l'évolution de la maladie. Une éosinophilie est retrouvée chez près de 20% des patients, une thrombocytose peut également être présente. Une anémie, souvent microcytaire, se développe habituellement aux stades avancés de la maladie. Elle résulte alors d'un défaut de réutilisation du fer, caractérisé par une diminution du fer sérique et de la capacité de fixation du fer, alors que le fer médullaire est augmenté. L'envahissement médullaire, survenant le plus souvent dans les formes à déplétion lymphocytaire, peut parfois être à l'origine d'une pancytopénie. Un hypersplénisme ( Hypersplénisme) peut être observé en cas de splénomégalie importante. Une augmentation des phosphatases alcalines sériques peut être observée, mais n'indique pas nécessairement une atteinte médullaire et/ou hépatique. L'élévation des phosphatases alcalines leucocytaires, de l'haptoglobine sérique, et des autres marqueurs inflammatoires de phase aiguë témoignent habituellement d'une maladie active.

Classification par stades

Une fois le diagnostic établi, le stade est déterminé afin de guider le traitement. Le système communément utilisé est la classification pas stade de Ann Arbor (v. Modification de Cotswold de la classification par stades de Ann Arbor des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens) qui intègre les symptômes; les signes d’examen clinique; l'imagerie, dont la rx thorax, la TDM du thorax, et abdominopelvienne et la PET; et plus rarement la biopsie unilatérale de moelle osseuse. La laparotomie n'est pas nécessaire à la classification par stades. D'autres éléments d'évaluation du stade sont es épreuves fonctionnelles cardiaques et respiratoires réalisées à visée préthérapeutique. Les modifications de Cotswold de la classification de Ann Arbor intègrent en plus la valeur pronostique de l'importance de la masse tumorale de la tumeur et les sites de la maladie.

Modification de Cotswold de la classification par stades de Ann Arbor des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens

Stade*

Critères

I

Dans 1 seule aire ganglionnaire

II

Dans 2 aires ganglionnaires du même côté du diaphragme

III

Dans les ganglions lymphatiques et/ou la rate, et des deux côtés du diaphragme

IV

Atteinte extraganglionnaire (p. ex., moelle osseuse, poumons, foie)

*La sous classification E signifie une atteinte extraganglionnaire dans la continuité d'un ganglion envahi (p. ex., une maladie associant adénopathies médiastinale et hilaires une infiltration pulmonaire adjacente sera classée IIE). Les stades peuvent être classés A si absence de signes généraux ou B si présence de signes généraux (perte de poids, fièvre ou sueurs nocturnes). Les signes généraux sont habituellement retrouvés dans les stades III et IV (20 à 30% des patients). Le suffixe X est utilisé pour désigner une masse importante (bulky), c.-à-d., > 10 cm de dimension maximale ou qui comprend plus d'1/3 du diamètre thoracique (à la rx thorax).

La dénomination par la lettre A signifie, quel que soit le stade, qu'il n'existe aucun signe général. La dénomination par la lettre B signifie qu'au moins un signe général est présent. L'évolution des signes généraux est corrélée avec la réponse au traitement.

Pronostic

Dans le lymphome d'Hodgkin, la survie sans maladie 5 ans après le traitement est considérée comme une guérison. Les rechutes sont très rares après 5 ans. La chimiothérapie avec ou sans radiothérapie permet d’obtenir une guérison chez 70 à 80% des patients. Un risque élevé de rechute dépend de nombreux facteurs, dont le sexe masculin, un âge > 45 ans, une atteinte de plusieurs sites extraganglionnaires et la présence de signes généraux au moment du diagnostic. La non-obtention d'une rémission complète ou une rechute dans les 12 mois est de mauvais pronostic.

Traitement

  • Chimiothérapie

  • Radiothérapie

  • Chirurgie

  • Parfois, transplantation de cellules-souches hématopoïétiques

Le choix des modalités thérapeutiques est complexe et dépend du stade précis de la maladie. Avant le traitement, on doit proposer aux hommes une cryoconservation du sperme, et les femmes doivent discuter avec leur oncologue des options concernant leur fertilité.

Les stades IA, IIA, IB ou IIB de la maladie sont généralement traités par un nombre limité de cycle de polychimiothérapie comprenant de la doxorubicine (adriamycine), bléomycine, vinblastine et dacarbazine (ABVD) suivi d’une radiothérapie. Ce traitement permet la guérison dans environ 80% des cas. En cas de masse médiastinale volumineuse, la chimiothérapie peut être prolongée ou de nature différente et la radiothérapie est typiquement utilisée.

Les stades IIIA et IIIB sont habituellement traités par la chimiothérapie d'association ABVD seule. Des taux de guérison de 75 à 80% ont été atteints chez le patient au stade IIIA de la maladie, et des taux de 70 à 80% chez le patient au stade IIIB.

Pour les stades IVA et IVB, une polychimiothérapie type ABVD est devenue le traitement de référence, permettant l'obtention d'une rémission complète chez 70 à 80% des patients; > 50% sont en rémission à 5 ans. D'autres médicaments efficaces comprennent les nitroso-urées, l'ifosfamide, la procarbazine, le cisplatine ou le carboplatine et l'étoposide. D'autres associations de médicaments sont bléomycine, étoposide, doxorubicine (Adriamycine), cyclophosphamide, vincristine (Oncovin), procarbazine et prednisone (association connue sous le nom de BEACOPP), et melchloréthamine, doxorubicine, vinblastine, vincristine, étoposide, bléomycine et prednisone (association connue sous le nom de Stanford V). Le Stanford V intègre une irradiation des aires initialement envahies en consolidation.

Surveillance post-thérapeutique des lymphomes d'Hodgkin

Bilan

Tableau

Antécédents et examen clinique, NFS, plaquettes, ionogramme, urée, créatinine sérique, bilan hépatique

2 premières années, q 3‒4 mois

Année 3 à 5, q 6 mois

> 5 ans, q 12 mois

Rx thorax à chaque consultation lorsque la TDM du thorax n'est pas effectuée

2 premières années, q 3 mois

Année 3 à 5, q 6 mois

TDM du thorax

2 premières années, q 6 à 8 mois

Années 3 à 5 ans, annuellement

TDM abdominopelvienne

Stades I et II: 5 premières années, annuellement

Aux autres stades: 2 premières années, q 6 mois

Années 3 à 5, annuellement

Taux de TSH

Tous les 6 mois après l'irradiation du cou

Mammographie

Annuellement en commençant à 7 ans en cas d'irradiation sus-diaphragmatique ayant débuté < 30 ans

Chaque année dès l'âge de 37 ans en cas d'irradiation sus-diaphragmatique ayant débuté 30 ans

IRM du sein

Chez les patients à haut risque (ceux ayant reçu une d'irradiation sus-diaphragmatique avant l'âge de 30 ans) en alternance q 6 mois avec la mammographie (un test q 6 mois)

Une autogreffe de cellules périphériques doit être envisagée chez tous les patients éligibles présentant un lymphome d'Hodgkin en rechute ou réfractaire, qui répondent à la chimiothérapie de rattrapage.

Complications du traitement

La chimiothérapie, en particulier par des médicaments comme la méchloréthamine, la vincristine, la procarbazine et la prednisone, augmente le risque de leucémie, qui se développe typiquement après > 3 ans. La chimiothérapie et la radiothérapie augmentent toutes les deux le risque de tumeurs solides malignes (p. ex., sein, tube digestif, poumon, tissus mous). L'irradiation médiastinale augmente le risque d'athérosclérose coronarienne. Le risque de cancer du sein est accru chez la femme dans un délai de 7 ans environ après une radiothérapie des zones ganglionnaires adjacentes.

Surveillance après traitement

La surveillance est destinée à détecter une rechute. Pour une planification de la surveillance post-thérapeutique, v. Surveillance post-thérapeutique des lymphomes d'Hodgkin.

Points clés

  • Le lymphome de Hodgkin est d'origine cellulaire B.

  • On découvre souvent une lymphadénopathie indolore ou une adénopathie médiastinale sur une rx thorax.

  • La biopsie montre des cellules pathognomoniques, binucléées de Reed-Sternberg.

  • Le taux de guérison est globalement de 70 à 80% en utilisant une association chimiothérapique et parfois la radiothérapie.

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