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Bases cellulaires et moléculaires des tumeurs malignes

Par

Robert Peter Gale

, MD, PhD,

  • Hematology Research Centre, Division of Experimental Medicine, Department of Medicine
  • Imperial College London

Dernière révision totale juil. 2018| Dernière modification du contenu juil. 2018
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De nombreux facteurs sont impliqués dans la prolifération non régulée des cellules cancéreuses qui permettent la prolifération de ces cellules.

Cinétique cellulaire

Le temps de division est le temps nécessaire aux cellules pour un cycle cellulaire complet (voir figure Le cycle cellulaire) et donner naissance à 2 cellules filles. Le temps de régénération des cellules malignes, en particulier celles provenant de la moelle épinière ou du système lymphatique, peut être court, et généralement le pourcentage de cellules en phase G0 (phase de repos) est moins important. Dans une première phase, la croissance tumorale est exponentielle puis survient une phase de plateau, pendant laquelle les cellules en apoptose sont en équilibre avec la formation des nouvelles cellules. Le ralentissement du taux de croissance peut être lié à l'épuisement nutritif et de l'oxygène de la tumeur en prolifération rapide. Les petites tumeurs ont un pourcentage plus élevé de cellules en division active que les grosses tumeurs.

Une sous-population au sein de nombreuses tumeurs, identifiée par des protéines de surface, peut avoir des propriétés de cellules primitives souches "normales", comme on en trouve dans l'embryon précoce. Ainsi, ces cellules peuvent entrer dans un état prolifératif. Elles sont moins sensibles aux lésions par irradiation ou par les médicaments. Elles sont suspectées d'être en mesure de repeupler les tumeurs après les traitements chimiothérapiques, radiothérapiques ou chirurgicaux.

Les cinétiques cellulaires de certaines tumeurs sont prises en compte pour élaborer des protocoles de chimiothérapie qui peuvent aussi avoir une influence sur les doses et l'intervalle de temps entre deux cycles de traitement. De nombreux médicaments anticancéreux tels que les anti-métabolites sont d'autant plus efficaces que les cellules se divisent activement, et certains médicaments ne sont actifs que pendant une phase spécifique du cycle cellulaire et nécessitent donc une administration prolongée afin d'atteindre les cellules en division pendant la phase de sensibilité maximale.

Cycle cellulaire

G0 = phase de repos (absence de prolifération des cellules); G1 = phase précédant la synthèse de l'ADN (12 h à quelques jours); S = synthèse de l'ADN (habituellement 2 à 4 h); G2 = synthèse post-ADN (2 à 4 h), une quantité tétraploïde d'ADN est présente dans les cellules; M1= mitose (1 à 2 h).

Cycle cellulaire

Croissance et métastases tumorales

Au cours de la croissance tumorale, les éléments nutritifs sont apportés par diffusion directe à partir de la circulation. La croissance locale est facilitée par des enzymes (p. ex., collagénases) et les cytokines qui modifient ou détruisent les tissus adjacents. Au fur et à mesure que le volume tumoral augmente, des facteurs angiogéniques tumoraux comme l'endothelial growth factor (VEGF) sont produits par les tumeurs pour stimuler la vascularisation nécessaire au maintien de la croissance tumorale.

Dès sa formation, la tumeur peut disséminer des cellules tumorales dans la circulation. D'après des modèles PET, on estime qu'une tumeur de 1 cm diffuse > 1 million de cellules/24 h dans la circulation veineuse. Des cellules tumorales circulantes sont présentes chez de nombreux patients qui ont des cancers avancés et même dans certains cancers localisés. Bien que la plupart des cellules tumorales circulantes meurent dans l'espace intravasculaire, parfois une cellule peut adhérer à l'endothélium vasculaire et pénétrer dans les tissus voisins, générant ainsi des tumeurs indépendantes (métastases) au niveau de sites distants. Les métastases prolifèrent de la même façon que les tumeurs primitives et peuvent engendrer secondairement d'autres métastases.

Des expériences suggèrent que la capacité d'envahir, migrer, s'implanter avec succès et stimuler la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins sont toutes des propriétés importantes des cellules métastatiques, qui représentent probablement un sous-ensemble de cellules de la tumeur primitive.

Le système immunitaire et le cancer

Les cellules malignes manifestent généralement des antigènes qui peuvent être interprétés comme "non-soi" par le système immunitaire. Cela induit souvent la destruction des cellules malignes comme dans le cas de toute cellule invasive étrangère. Cette destruction peut être complète, auquel cas le cancer n'apparaît jamais. Cependant, certaines cellules malignes ont ou acquièrent la capacité d'éviter la détection et/ou la destruction par le système immunitaire, ce qui leur permet de proliférer.

Bien que le système immunitaire joue évidemment un rôle protecteur, on ne comprend pas bien les raisons pour lesquelles les déficits immunitaires congénitaux ou acquis n'induisent un risque accru que de certains cancers fréquents (p. ex., le mélanome, le carcinome à cellules rénales, le lymphome) et non d'autres (p. ex., les cancers du poumon, du sein, de la prostate ou du côlon). Une des suppositions est que la pression évolutive sélective permettant d'affiner la réponse immunitaire aux cancers survenant après l'âge de la reproduction a été faible.

D'autre part, les cellules malignes subissent une forte pression évolutive leur permettant de développer des moyens d'échapper au système immunitaire. Un mécanisme de défense consiste à imiter les cellules normales en exprimant des protéines de point de contrôle. Les protéines Checkpoint sont des molécules présentes à la surface des cellules qui signalent aux cellules T en circulation que la cellule qui les porte est normale et ne doit pas être attaquée. Un exemple en est la protéine PD-L1, qui est reconnue par la molécule PD-1 située sur les cellules T; lorsque PD-L1 se lie à PD-1 sur une cellule T, cette cellule n'attaque pas. Une thérapie anticancéreuse utilisant des anticorps monoclonaux qui bloquent PD-L1 ou PD-1 (appelés inhibiteurs de point de contrôle [checkpoint inhibitors]) peut ainsi permettre au système immunitaire d'attaquer des cellules malignes précédemment protégées par la présence de la protéine PD-L1. CTLA-4 est une autre protéine de contrôle qui empêche l'attaque du système immunitaire et peut être bloquée de la même manière par un anticorps. Les protéines de point de contrôle (checkpoint proteins) pouvant être présentes sur les cellules normales, le traitement par inhibiteur de point de contrôle peut également amener le système immunitaire à attaquer ces cellules.

Une autre avancée importante de l'immunothérapie consiste à utiliser des cellules T modifiées génétiquement (appelée chimeric antigen receptor T-cell [CAR-T] therapy). Dans ce processus, les cellules T sont prélevées d'un patient et génétiquement modifiées pour exprimer des récepteurs contenant un domaine de reconnaissance d'un antigène tumoral spécifique couplé à des domaines de signalisation intracellulaires qui activent la cellule T. Lorsque les cellules T modifiées sont réinfusées, elles peuvent attaquer les cellules portant cet antigène tumoral spécifique.

Anomalies moléculaires

Les mutations génétiques sont responsables de la génération de cellules cancéreuses et sont ainsi présentes dans tous les cancers. Ces mutations modifiant la quantité ou la fonction des protéines sont impliquées dans la croissance, la division cellulaire et la réparation de l'ADN. Les deux catégories principales de gènes mutés sont

  • Oncogènes

  • Gènes suppresseurs de tumeur

Oncogènes

Les oncogènes sont des formes anormales de gènes normaux normalement présents (proto-oncogènes) et impliqués dans la régulation de la croissance cellulaire et de la différenciation cellulaires. La mutation de ces gènes peut entraîner une stimulation directe et continue des voies (p. ex., récepteurs de surface de facteurs de croissance cellulaires, voies de signalisation intracellulaire, facteurs de transcription, facteurs de croissance sécrétés) qui contrôlent la croissance et la division cellulaire, le métabolisme cellulaire, la réparation de l'ADN, l'angiogenèse et d'autres processus physiologiques.

Il existe > 100 oncogènes connus qui peuvent contribuer à la transformation néoplasique chez l'homme. Par exemple, le gène RAS code pour la protéine ras, qui transporte des signaux provenant des récepteurs liés à la membrane vers le bas de la voie RAS-MAPKinase au noyau de la cellule, et régule ainsi la division cellulaire. Les mutations peuvent activer de façon inappropriée la protéine ras et conduire à la perte du contrôle de la croissance cellulaire. La protéine ras est altérée dans environ 25% des cancers chez l'homme.

D'autres oncogènes sont impliqués dans des cancers particuliers. Ceux-ci comprennent les suivants

  • HER2 (amplifié dans le cancer du sein et gastrique et moins souvent dans le cancer du poumon)

  • BCRABL1 (une translocation de 2 gènes à l'origine de la leucémie myéloïde chronique et de certaines leucémies aiguës lymphoblastiques)

  • CMYC (lymphome de Burkitt)

  • NMYC (cancer du poumon à petites cellules, neuroblastome)

  • EGFR (adénocarcinome du poumon)

  • EML4ALK (une translocation qui active la tyrosine kinase ALK et provoque une forme particulière d'adénocarcinome du poumon)

Des oncogènes spécifiques peuvent avoir des implications pour le diagnostic, le traitement et le pronostic (voir chapitres consacrés à chaque type de cancer).

Les oncogènes résultent généralement de

  • Mutations ponctuelles acquises des cellules somatiques (dues, p. ex., à des substances cancérogènes)

  • Amplification génique (p. ex., augmentation du nombre de copies d'un gène normal)

  • Translocations (dans lesquelles des fragments de gènes différents fusionnent pour former une séquence unique)

Ces modifications peuvent augmenter l'activité du produit du gène (protéine) ou modifier son fonctionnement. Parfois, une mutation des gènes des cellules germinales entraîne la transmission d'une prédisposition au cancer.

Gènes suppresseurs de tumeur

Les gènes tels que TP53, BRCA1 et BRCA2 jouent un rôle dans la division cellulaire normale et dans la réparation de l'ADN et sont essentiels pour la détection de signaux de croissance inappropriés ou des lésions de l'ADN dans les cellules. Si ces gènes, par suite de mutations héréditaires ou acquises, ne fonctionnent plus, le système de contrôle de l'intégration de l'ADN devient inefficace, les cellules qui ont des mutations génétiques spontanées persistent et prolifèrent et des tumeurs se forment.

Comme avec la plupart des gènes, 2 allèles sont présents qui codent pour chaque gène suppresseur de tumeur. La présence d'une copie défectueuse d'un gène peut être héréditaire, laissant un seul allèle fonctionnel du gène suppresseur de tumeur. Si une mutation est acquise dans l'allèle fonctionnel, les mécanismes normaux de protection contre la tumeur (gène suppresseur de tumeur) du 2e gène suppresseur de tumeur sont alors perdus.

La protéine régulatrice importante, la p53, prévient la réplication de l'ADN lésé dans les cellules normales et favorise la mort cellulaire (apoptose) dans les cellules contenant cet ADN anormal. La p53 inactive ou altérée permet aux cellules ayant un ADN anormal de survivre et de se multiplier. Les mutations de TP53 sont transmises aux cellules filles, entraînant une forte probabilité d'erreurs de réplication de l'ADN et de transformation néoplasique. TP53 est défectueux dans de nombreux cancers chez l'homme.

Les mutations de BRCA1 et BRCA2 qui diminuent la fonction augmentent le risque de cancer du sein et de l'ovaire.

Un autre exemple, le gène rétinoblastome (RB), code pour la protéine RB qui régule le cycle cellulaire en bloquant la réplication de l'ADN. Les mutations de la famille de gènes RB sont présentes dans de nombreux cancers humains, ce qui permet que les cellules affectées se divisent en permanence.

Comme pour les oncogènes, la mutation de gènes suppresseurs de tumeurs tels que TP53 ou RB dans les lignées cellulaires germinales peuvent se transmettre verticalement et entraîner une incidence élevée de cancer chez les descendants.

Anomalies chromosomiques

Les anomalies chromosomiques peuvent être dues à des délétions, à des translocations ou à des duplications. Si ces modifications, qui activent ou inactivent certains gènes, entraînent un avantage prolifératif par rapport aux cellules normales, un cancer peut alors se développer. Les anomalies chromosomiques sont observées dans la plupart des cancers. Dans certaines maladies congénitales (syndrome de Bloom, anémie de Fanconi, syndrome de Down), les processus de réparation de l'ADN sont défectueux et les fractures de chromosomes sont fréquentes, ce qui induit chez ces enfants de hauts risques de développer une leucémie et des lymphomes aigus.

Autres

La plupart des cancers épithéliaux résultent probablement d'une séquence de mutations qui aboutissent à la transformation néoplasique. Par exemple, le développement d'un cancer du colon dans la polypose familiale est lié à la survenue de plusieurs événements génétiques et nécessite plusieurs étapes: prolifération de l'épithélium (perte d'un gène suppresseur de tumeurs sur le chromosome 5), puis phase précoce de l'adénome (modification de la méthylation de l'ADN), puis adénome intermédiaire (activité augmentée de l'oncogène RAS), puis adénome à un stade avancé (perte d'un gène suppresseur de tumeur sur le chromosome 18) puis cancer (perte d'un gène suppresseur de tumeur sur le chromosome 17). Des modifications génétiques supplémentaires sont nécessaires à la survenue de métastases.

Les télomères sont des complexes nucléoprotéiques qui allongent les extrémités des chromosomes et maintiennent leur intégrité. Dans les tissus normaux, le raccourcissement des télomères (augmente avec l'âge) fait que le nombre de divisions cellulaires est limité. L'enzyme télomérase, si elle est activée dans les cellules tumorales, permet une nouvelle synthèse des télomères et la prolifération continue des cancers.

Facteurs environnementaux

Infections

Les virus contribuent à la physiopathologie de certains cancers humains (voir tableau Certaines causes de stridor). La pathogénie peut passer par l'intégration d'éléments génétiques viraux dans l'ADN de l'hôte. Ces nouveaux gènes intégrés sont alors exprimés par l'hôte; ils peuvent altérer la croissance ou la division des cellules ou perturber les gènes normaux de l'hôte impliqués dans le contrôle de la croissance et de la division cellulaire. Les infections virales peuvent induire des troubles immunitaires, entraînant une diminution de la surveillance immunitaire dans les phases précoces de la maladie. L'infection par le VIH augmente le risque de plusieurs cancers (voir Cancers fréquents chez les patients infectés par le VIH.)

Tableau
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Certaines causes de stridor

Virus

Cancer associé

Virus Epstein-Barr

Virus des hépatites B ou C

Herpès virus humain 8

Papillomavirus humain

Human T-lymphotropic virus-1

Bactéries responsables de cancers. L'infection par Helicobacter pylori augmente le risque de certains cancers (adénocarcinomes gastriques, lymphomes gastriques, lymphomes associés aux muqueuses [Mucosa-associated lymphoid tissue, MALT]).

Certains parasites peuvent provoquer des cancers. Schistosoma haematobium provoque une inflammation chronique et une fibrose de la vessie, à l'origine de tumeurs malignes. Opisthorchis sinensis a été relié au cancer des voies biliaires et du pancréas.

Irradiation

Les rayons ultraviolets peuvent favoriser des cancers cutanés (p. ex., basocellulaire et carcinome malpighien, mélanome) par lésions de l'ADN. Ces lésions de l'ADN consistent en la formation de dimères de thymidine, qui peuvent échapper à l'excision et à la resynthèse d'un brin d'ADN normal. Les patients présentant des défauts de la réparation de l'ADN (p. ex., xeroderma pigmentosum) ou à une immunité supprimée par des médicaments ou par une maladie sous-jacente sont particulièrement prédisposés aux cancers de la peau dus aux ultraviolets.

L'exposition à des radiations ionisantes est également cancérigène. Par exemple, les survivants des explosions atomiques d'Hiroshima et de Nagasaki ont une incidence plus importante que prévue de leucémies et de certains autres cancers. De même, l'exposition à une irradiation thérapeutique peut induire une leucémie, un cancer du sein, des sarcomes et d'autres cancers solides des années après l'exposition. L'exposition aux rayons X de l'imagerie augmente le risque de cancer (voir Risques des irradiations médicales). L'exposition industrielle (p. ex., à l'uranium chez les mineurs) est associée au développement de cancers du poumon avec une latence de 15 à 20 ans. L'exposition professionnelle à long terme à une irradiation ou au dioxyde de thorium déposé dans l'organisme prédispose aux angiosarcomes et aux leucémies aiguës non lymphoïdes.

Le radon, un gaz radioactif libéré des sols, augmente le risque de cancer du poumon, surtout chez les fumeurs. Normalement, le radon se disperse rapidement dans l'atmosphère et ne cause aucun effet nocif. Cependant, quand un bâtiment est situé sur un sol dont le contenu en radon est élevé, celui-ci peut s'accumuler avec un taux suffisamment élevé dans l'air pour provoquer des effets néfastes. Chez les personnes qui, en plus, fument, le risque de cancer du poumon est également augmenté.

Médicaments et produits chimiques

Les œstrogènes (contraceptifs oraux) sont susceptibles d'augmenter modérément le risque de cancer du sein, mais ce risque diminue avec le temps. Les œstrogènes et les progestatifs utilisés dans le traitement hormonal substitutif augmentent le risque de cancer du sein.

Le diéthylstilbœstrol augmente le risque de cancer du sein chez les femmes qui ont pris ce médicament et celui de cancer vaginal chez les filles de ces femmes qui ont été exposées avant la naissance.

L'utilisation prolongée des stéroïdes anabolisants peut augmenter le risque de cancer du foie.

Le traitement du cancer par chimiothérapie seule ou radiothérapie augmente le risque de développer un second cancer, tout comme les médicaments immunosuppresseurs administrés pour une greffe d'organe.

Les cancérigènes chimiques peuvent induire des mutations qui engendrent une croissance tumorale incontrôlée (voir tableau Cancérigènes chimiques communs). D'autres substances, appelées cocancérigènes, possèdent peu ou pas de pouvoir cancérigène intrinsèque, mais augmentent l'effet cancérigène d'un autre agent quand ils sont associés.

Tableau
icon

Cancérigènes chimiques communs

Cancérigènes

Type de cancer

Environnementaux et industriels

Amines aromatiques

Arsenic

amiante

Cancer du poumon

Benzène

Chromates

Cancer du poumon

Rejets de moteur diesel

Cancer du poumon

Formol

Leucémie

Cancer du nez

Colorants capillaires

Cancer de la vessie

Radiations ionisantes

Leucémie

Fibres minérales artificielles

Cancer du poumon

Nickel

Cancer du poumon

Cancer des sinus

Matériaux de peinture

Cancer du poumon

Pesticides, non arsenicaux

Cancer du poumon

Radon

Cancer du poumon

Irradiation

Divers cancers

Rayonnements ultraviolets

Cancer cutané

Chlorure de vinyle

Angiosarcome hépatique

Style de vie

Noix de Bétel

Tabac

Cancer de la vessie

Cancer du poumon

Médicaments*

Médicaments alkylants (cyclophosphamide, analogues de platine)

Leucémie

Diéthylstilbœstrol (DES)

Cancers cervicovaginaux chez la femme exposée in utero

Immunosuppresseurs

Lymphome

Cancer cutané

Oxymétholone

Inhibiteurs de la topoisomérase (anthracyclines, étoposides)

Leucémie

*Les praticiens exposés aux médicaments antinéoplasiques ont également un risque d'effets indésirables sur la reproduction.

Substances alimentaires

Certaines substances alimentaires peuvent augmenter le risque de cancer. Par exemple, une alimentation riche en graisses a été reliée au risque de cancer du colon, du sein et peut-être de cancer de la prostate. Les sujets qui boivent de grandes quantités d'alcool sont davantage exposés au risque de divers cancers, notamment de cancer de l'œsophage et de la tête et du cou. Une alimentation riche en aliments fumés et marinés ou en viandes cuites à haute température augmente le risque de cancer de l'estomac. Les personnes en surpoids ou obèses ont un risque plus élevé de cancer du sein, de l'utérus, du côlon, des reins et de l'œsophage.

Facteurs physiques

Une inflammation chronique de la peau, des poumons, au niveau gastro-intestinal ou de la thyroïde peut prédisposer au développement d'un cancer. Par exemple, les patients qui ont une maladie inflammatoire de l'intestin de longue date (rectocolite hémorragique) ont un risque accru de cancer colorectal. La lumière du soleil et l'exposition à la lumière de bronzage augmente le risque de cancers de la peau et de mélanome.

Troubles immunologiques

Le dysfonctionnement du système immunitaire en raison d'une maladie génétique, d'une maladie acquise, du vieillissement ou d'un traitement par immunosuppresseurs perturbe les systèmes normaux de surveillance immunitaire et augmente le risque de cancer. Les troubles immunitaires liés au cancer sont listés ci-dessous

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