Goutte

Les premières attaques, espacées, affectent habituellement une seule articulation et ne durent que quelques jours. Plus tard, les crises peuvent atteindre plusieurs articulations simultanément ou successivement et, non traitées, persister jusqu'à 3 semaines. Les crises ultérieures se développent à des intervalles progressivement de plus en plus courts. Finalement, de multiples crises peuvent survenir chaque année. Si un traitement continu d'abaissement de l'urate n'est pas initié, les patients peuvent développer une arthrite déformante chronique due à une goutte tophacée liée à un dépôt continu d'urate.

Goutte tophacée des doigts

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Tophi

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Des tophi palpables se développent en cas de goutte et peuvent rarement se former chez des patients qui n'ont jamais eu d'arthrite goutteuse aiguë. Ce sont habituellement des papules ou des nodules fermes, jaunes ou blancs, isolés ou multiples. Leur localisation est diverse, fréquemment les doigts, les mains, les pieds et autour de l'olécrane ou du tendon d'Achille. Des tophi peuvent également se développer dans les reins et d'autres organes et sous la peau des oreilles. Les patients qui présentent des nodosités d'Heberden arthrosiques développent parfois des tophi dans les nodosités. Ce développement se produit le plus souvent chez les femmes âgées qui prennent des diurétiques; ceux-ci peuvent devenir très inflammatoires et être diagnostiqués à tort comme une arthrose inflammatoire. Normalement indolore, le tophus peut être très enflammé et très douloureux, en particulier dans les bourses de l'olécrane, souvent après une lésion légère ou inapparente. Les tophi peuvent se fistuliser à la peau, évacuant une masse crayeuse de cristaux d'acide urique. Ces sinus peuvent s'infecter. Les tophi dans et autour des articulations peuvent enfin entraîner des déformations et une ostéoarthrite secondaire.

L'arthrite goutteuse peut provoquer des douleurs, des déformations et limiter la mobilité articulaire. L'inflammation peut être maximale dans certaines articulations et en diminution dans d'autres. Les patients goutteux peuvent présenter une lithiase urinaire avec des calculs d’acide urique ou d’oxalate de calcium.

Les complications de la goutte sont l'obstruction rénale et l'infection des voies urinaires avec atteinte tubulo-interstitielle secondaire. Une insuffisance rénale progressive non traitée, le plus souvent due à une HTA concomitante ou, moins souvent, à d'autres causes de néphropathies, altère encore l'excrétion d'acide urique, accélérant les dépôts tissulaires.

Maladie cardiovasculaire, apnée obstructive du sommeil, stéatose hépatique non alcoolique, et les composants de syndrome métabolique sont fréquents chez les patients goutteux.

En cas de suspicion d'arthrite goutteuse aiguë, une ponction articulaire avec analyse du liquide articulaire est souhaitable lors du premier accès. Un accès récurrent typique chez un patient qui présente une goutte précédemment documentée ne nécessite pas d'arthrocentèse, mais elle doit être effectuée au moindre doute diagnostique ou si on suspecte une arthrite septique en fonction des signes cliniques ou des facteurs de risque. Dans certains cas, un diagnostic de goutte peut être raisonnablement présumé en fonction de l'anamnèse et des caractéristiques cliniques du patient ou des résultats de l'imagerie dans les cas où le liquide articulaire ne peut être prélevé; cependant, tout doit être fait pour documenter la présence de cristaux d'urate monosodique dans le liquide synovial d'une articulation atteinte.

Cristaux de goutte

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By permission of the publisher. From Myers S: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.

L'analyse du liquide synovial peut confirmer le diagnostic par l'identification de cristaux d'acide urique en forme d'aiguilles, fortement biréfringents en lumière polarisée, libres dans le liquide ou phagocytés. Le liquide synovial a, en crise, des caractéristiques inflammatoires (voir tableau Aspect microscopique des cristaux dans les articulations) habituellement 2000 à 100 000 globules blancs/microL, avec > 80% de polynucléaires. Ces résultats cytologiques sont voisins de ceux rencontrés dans une arthrite septique, qui doit être éliminée par une coloration de Gram (qui est peu sensible) et une mise en culture.

Un taux d'urate sérique élevé confirme le diagnostic de goutte mais n'est ni spécifique ni sensible; au moins 30% des patients ont un taux d'urate sérique normal lors d'une poussée aiguë en partie en raison des propriétés uricosuriques de la cytokine pro-inflammatoire, interleukine-6 (IL-6) ou parce qu'un abaissement soudain de l'urate sérique a déclenché la poussée. Cependant, l'uricémie de référence entre les crises reflète l'importance du pool extracellulaire miscible des urates. Le taux doit être mesuré 2 ou 3 fois en cas de diagnostic récent de goutte, afin d'établir un niveau de base. La quantification de l'excrétion urinaire d'acide urique pour différencier entre surproduction et excrétion insuffisante n'est plus recommandée; elle n'a pas de valeur prédictive sur la réponse du patient à l'allopurinol ou au febuxostat (qui tous deux diminuent la production d'acide urique). Le taux d'urate sérique peut être bas après le début du traitement, mais des poussées peuvent continuer à se produire tant que des dépôts tissulaires persistent. La dissolution des dépôts d'urate peut prendre plusieurs mois après le début du traitement.

On peut pratiquer des rx de l'articulation affectée pour rechercher des érosions osseuses ou des tophi intra-osseux, mais elles sont inutiles si le diagnostic de goutte aiguë a été établi par l'analyse du liquide synovial et rarement montrent des érosions au moment des premières poussées. Dans l'arthrite à cristaux de pyrophosphate de calcium, des dépôts radio-opaques peuvent parfois être présents dans le fibrocartilage et/ou le cartilage articulaire hyalin (en particulier du genou), mais la calcinose peut être observée en l'absence de poussées aiguës.

L'échographie est plus sensible (bien que dépendante de l'opérateur) que la radiographie standard pour le diagnostic de la goutte. Un dépôt d'urate sur le cartilage articulaire (signe du double contour) et des tophi cliniquement inapparents sont des anomalies caractéristiques. Ces signes peuvent être évidents même avant le premier accès de goutte. La TDM en bi-énergie peut également révéler des dépôts d'acide urique et peut être utile si le diagnostic est incertain après l'évaluation et les tests cliniques standards, en particulier si une aspiration et une analyse du liquide synovial ne peuvent être effectuées.

Tophus avec érosion

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Image courtesy of N. Lawrence Edwards, MD.

Goutte de l'orteil moyen

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Images courtoisie de Brian F. Mandell, MD.

L'arthrite goutteuse chronique doit être évoquée en cas de douleurs articulaires persistantes inexpliquées ou de tophi sous-cutanés ou osseux. Des rx sans préparation de la 1ère métatarsophalangienne ou d'autres articulations peuvent alors être utiles. Ces rx peuvent montrer des lésions à l’emporte-pièce de l’os sous-chondral, le plus souvent au niveau de la 1ère articulation métatarsophalangienne; les lésions doivent avoir un diamètre ≥ 5 mm pour être visibles sur les rx. L'espace articulaire est généralement conservé jusqu'à très tard au cours de l'évolution de la maladie. Les signes observés dans le liquide synovial provenant d'épanchements chroniques des articulation atteintes permettent habituellement le diagnostic.

L'échographie diagnostique est de plus en plus utilisée pour détecter le signe typique de double contour indiquant des dépôts de cristaux d'urate, mais la sensibilité est dépendante de l'opérateur et la différenciation par rapport aux dépôts de pyrophosphate de calcium peut s'avérer difficile de façon concluante.

Les AINS sont efficaces pour traiter les crises aiguës et sont généralement bien tolérés. Cependant, ils peuvent avoir des effets indésirables, dont une dyspepsie ou une hémorragie digestive, une hyperkaliémie, une augmentation de la créatinine et une rétention hydrosodée. Les patients à risque sont les personnes âgées ou déshydratées, notamment celles qui ont des antécédents de néphropathie. Pratiquement n'importe quel AINS utilisé à (haute) dose anti-inflammatoire est efficace et susceptible d'exercer un effet antalgique qui débute en quelques heures. Le traitement doit être poursuivi plusieurs jours après que la douleur et les signes d'inflammation ont cédé afin d'éviter les rechutes.

La colchicine orale, un traitement traditionnel, a chez certains patients une action spectaculaire si elle est commencée précocement après l'apparition des symptômes; elle est le plus efficace si elle est commencée entre 12 à 24 heures après une crise sévère. Une dose de 1,2 mg peut être suivie de 0,6 mg 1 heure plus tard; les douleurs articulaires tendent à diminuer après 12 à 24 heures et cessent parfois en 3 à 7 jours, mais habituellement une prise continue est nécessaire afin qu'elles disparaissent, ce qui prend du temps. Si la colchicine est tolérée, 0,6 à 1,2 mg 1 fois/jour seront continués jusqu'à la fin de la crise aiguë. L'insuffisance rénale et les interactions médicamenteuses, en particulier avec la clarithromycine et certaines statines, peuvent justifier une réduction de la posologie ou la prise d'autres traitements. Des troubles gastro-intestinaux et la diarrhée sont des effets indésirables courants.

La colchicine IV n'est plus disponible aux États-Unis.

Les corticostéroïdes sont utilisés pour traiter les crises aiguës. La ponction de l’articulation atteinte, accompagnée de l’infiltration de corticostéroïdes retard est très efficace, en particulier en cas de symptomatologie monoarticulaire; le tébutate de prednisolone 4 à 40 mg ou l’acétate de prednisolone 5 à 25 mg peut être utilisé, la dose étant fonction de la taille de l'articulation touchée. La prednisone orale (environ 0,5 mg/kg 1 fois/jour), des corticostéroïdes IM ou IV, ou une dose unique d'ACTH de 80 U IM sont efficaces, en particulier si plusieurs articulations sont atteintes. Comme avec les AINS, les corticostéroïdes doivent être poursuivis pendant quelques jours après que l'attaque soit totalement résolue afin d'éviter une rechute.

Si la monothérapie est inefficace ou si les doses (p. ex., d'AINS) sont limitées par la toxicité, la colchicine peut être associée aux AINS ou aux corticostéroïdes.

En plus des AINS, de la colchicine ou des corticostéroïdes, des antalgiques supplémentaires, le repos, l'application de glace et la contention de l'articulation inflammée peuvent être utiles. Si les patients prennent des médicaments pour abaisser le taux d'urate au début de l'accès aigu, les médicaments doivent être poursuivis à la même dose; les ajustements du dosage sont reportés jusqu'à la résolution de l'accès. Il n'y a pas de contre-indication à débuter un traitement d'abaissement des taux d'urate sérique pendant une poussée aiguë si un traitement anti-inflammatoire approprié est administré.

Si les corticostéroïdes, la colchicine et les AINS sont contre-indiqués ou inefficaces, un antagoniste de l'IL-1, tel que l'anakinra, peut être utilisé. L'anakinra peut accélérer la résolution chez le patient présentant de multiples comorbidités qui limitent la prise des autres médicaments. L'anakinra est généralement administré à raison de 100 mg 1 fois/jour jusqu'à ce que les symptômes disparaissent. L'anakinra a l'avantage de ne pas affecter les taux de glucose ou la fonction rénale ou de provoquer une rétention hydrique et peut être utilisé chez un patient présentant une infection active qui est traitée de manière appropriée. En raison de considérations pratiques (p. ex., coût), l'anakinra n'est généralement pas utilisé pour traiter les crises de goutte aiguë en ambulatoire.

La fréquence des poussées aiguës est réduite en prenant 0,6 mg de colchicine 1 ou 2 fois/jour (maximum 1,2 mg/jour en fonction de la tolérance et de la fonction rénale). La prise supplémentaire de 2 comprimés de colchicine à 0,6 mg à la première alerte peut faire avorter un nouvel accès. Si le patient prend des doses prophylactiques de colchicine et a pris des doses plus élevées de colchicine pour traiter une crise aiguë au cours des 2 dernières semaines, un AINS ou des corticostéroïdes doit être utilisé au lieu d'essayer de faire avorter l'accès.

Une myopathie et/ou une neuropathie (réversibles) peuvent survenir pendant un traitement au long cours par colchicine. Cette affection est plus susceptible de se produire en cas d'insuffisance rénale et chez les patients recevant également certaines statines ou macrolides, mais peut rarement survenir en l'absence de ces facteurs de risque.

La fréquence des crises peut également être diminuée par une faible posologie journalière d'AINS si la fonction rénale le permet. L'utilisation chronique de corticostéroïdes n'est pas un traitement prophylactique idéal en raison de son potentiel d'effets indésirables.

Ni la colchicine ni les AINS ni les corticostéroïdes ne peuvent retarder l'évolution des lésions articulaires dues aux tophi parce qu'ils n'abaissent pas le taux d'urate sérique. Les lésions articulaires peuvent être prévenues et, si présentes, améliorées par un traitement normalisant l'uricémie. Les dépôts tophacés sont résorbés en abaissant l'uricémie ou dissous par un traitement substitutif de l'uricase. Le maintien d'un taux d'urate sérique en dessous du point de saturation (la cible est habituellement < 6 mg/dL [0,35 mmol/L]) diminuera finalement la fréquence des poussées arthritiques aiguës à mesure que les dépôts seront dissous. Cette diminution est obtenue en

• Bloquant la production d'acide urique par des inhibiteurs de la xanthine oxydase (l'allopurinol ou le febuxostat)

• Augmentant l'excrétion d'acide urique avec un médicament uricosurique (probénécid ou losartan)

• Associant éventuellement les deux types de médicaments dans la goutte tophacée grave ou chez des patients intolérants à des doses plus élevées d'inhibiteurs de la xanthine oxydase

• Augmenter l'excrétion d'urate en convertissant l'urate en allantoïne, qui est plus soluble et facilement excrété, par un traitement substitutif par l'uricase chez les patients qui ont une goutte tophacée sévère ou qui n'ont pas répondu à un autre traitement abaissant l'urate

La thérapie hypo-uricémiante est indiquée en cas de

• Dépôts tophacés

• Preuve de lésions articulaires dues à la goutte sur les examens d'imagerie

• Poussées fréquentes ou invalidantes (p. ex., > 2 poussées/an) d'arthrite goutteuse

• Lithiase urinaire

• Les patients qui ont des poussées rares mais dont le taux d'acide urique sérique est > 9 mg/dL (> 0,5 mmol/L) ou chez qui les poussées présentent des difficultés particulières

• Comorbidités multiples (p. ex., maladie ulcéreuse gastroduodénale, maladie rénale chronique) qui sont des contre-indications relatives à des médicaments utilisés pour traiter les crises aiguës récidivantes (AINS ou corticostéroïdes)

L'hyperuricémie n'est généralement pas traitée en l'absence de la goutte ou néphrolithiase de l'acide urique.

Le but du traitement hypo-uricémiant est d'abaisser le taux d'urate sérique. En l'absence de tophi, un taux cible raisonnable est < 6 mg/dL (< 0,35 mmol/L), qui est inférieur au taux de saturation (> 6,8 mg/dL [> 0,4 mmol/L] au pH et à la température corporelle centrale normale). Des données convaincantes démontrent une diminution de la fréquence des poussées lorsque le taux d'urate sérique diminue à < 6 mg/dL avec cette stratégie de traitement ciblé. Deux essais contrôlés randomisés ont établi que significativement moins de patients qui ont un taux d'urate sérique < 6 mg/dL ont connu des poussées de goutte que ceux qui ont un taux d'urate sérique plus élevé. Les patients qui ont un acide urique sérique cible (< 6 mg/dL) qui ont eu une poussée ont eu moins de poussées de goutte que les patients qui étaient au-dessus de ce seuil d'urate sérique (1).

Si des tophi sont palpables ou en cas d'handicap marqué dû à des dépôts tophacés, l'objectif sera de les dissoudre plus rapidement, ce qui nécessite un taux cible plus bas. Plus le taux d'urate sérique est bas, plus rapidement les tophi disparaissent. Après une dissolution présumée complète des dépôts, l'urate sérique peut être laissé augmenter jusqu'à un taux < 6 mg/dL.

Les médicaments abaissent l’uricémie; la restriction alimentaire en purines est moins efficace, mais l’absorption en quantité d’aliments riches en purines, d'alcool (la bière en particulier), et de bière non alcoolisée doit être évitée. La restriction glucidique (en particulier de sirop de maïs à haute teneur en fructose) et la réduction pondérale peuvent diminuer l'uricémie en cas de résistance à l'insuline, car des taux d'insuline élevés bloquent l'excrétion d'urate. L'apport de produits laitiers à faible teneur en gras doit être encouragé. Comme des accès aigus ont tendance à se développer pendant les premiers mois de traitement de l'hyperuricémie, celui-ci doit être débuté pendant une période asymptomatique et en associant de la colchicine ou un AINS.

La dissolution des tophi peut prendre de nombreux mois même en maintenant une uricémie basse. L'uricémie doit être mesurée périodiquement, habituellement chaque mois, pour déterminer la posologie nécessaire, puis au moins annuellement pour confirmer l'efficacité du traitement ou plus souvent en cas de modifications médicamenteuses ou de prise de poids. Le traitement de diminution des urates ne doit pas être arrêté en cas de poussée.

L'allopurinol, un inhibiteur de la xanthine oxydase qui synthétise l'urate (acide urique), est le traitement initial d'abaissement de l'urate le plus souvent prescrit et préféré. Les calculs d'acide urique peuvent se dissoudre pendant le traitement par allopurinol. Le traitement commence habituellement par 50 à 100 mg par voie orale 1 fois/jour et peut être lentement augmenté jusqu'à 800 mg par voie orale 1 fois/jour. La dose peut être divisée si une dose quotidienne unique provoque une détresse gastro-intestinale. Certains recommandent une diminution de la dose de départ chez les patients présentant une insuffisance rénale (p. ex., 50 mg par voie orale 1 fois/jour si la clairance de la créatinine est < 60 mL/min/1,73 m²) pour diminuer l'incidence des rares mais graves réactions systémiques d'hypersensibilité; cependant, les données qui confirment l'efficacité de cette intervention sont limitées. La dose finale d'allopurinol doit être déterminée par le taux d'urate sérique cible. La dose quotidienne la plus couramment utilisée est de 300 mg, mais cette dose abaisse les taux sériques d'acide urique à < 6 mg/dL (< 0,35 mmol/L) chez moins de 40% des patients atteints de goutte. L'absorption de l'allopurinol peut diminuer à des doses supérieures à 300 mg, une posologie fractionnée (p. ex., 2 fois/jour) doit donc être envisagée.

Les effets indésirables de l'allopurinol comprennent des troubles gastro-intestinaux et une éruption cutanée modérée, qui peuvent annoncer un syndrome de Stevens-Johnson, une hépatite, une vascularite ou une leucopénie mettant en jeu le pronostic vital. Les effets indésirables sont plus fréquents chez les patients qui présentent une insuffisance rénale. Les porteurs de HLA-B*5801 sont à plus haut risque de réactions à l'allopurinol et la prévalence de HLA-B*5801 varie selon la race (2). Par conséquent, le 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout recommande de rechercher, chez les patients d'origine sud-asiatique (p. ex., chinois Han, coréens, thaïlandais) et noirs américains, le HLA B*5801 et d'utiliser un autre médicament si ce marqueur génétique est présent. L'allopurinol est contre-indiqué chez le patient qui prend de l'azathioprine ou de la mercaptopurine car il peut diminuer le métabolisme de ces médicaments et ainsi potentialiser leurs effets immunosuppresseurs et cytolytiques. Les taux des transaminases hépatiques peuvent s'élever et doivent être mesurés périodiquement.

Le febuxostat est plus coûteux (aux États-Unis) mais c'est un puissant inhibiteur de la xanthine oxydase et de la synthèse de l'urate. Il est particulièrement utile chez les patients qui ne tolèrent pas l'allopurinol, qui ont des contre-indications à l'allopurinol, ou si l'allopurinol ne diminue pas suffisamment les taux d'urate. Le fébuxostat semble prévenir les poussées aiguës aussi efficacement que l'allopurinol (3). Le fébuxostat est débuté à 40 mg par voie orale 1 fois/jour et augmenté à 80-120 mg par voie orale 1 fois/jour si l'urate ne diminue pas à < 6 mg/dL (< 0,35 mmol/L). Le febuxostat (comme l'allopurinol) est contre-indiqué chez le patient qui prend de l'azathioprine ou de la mercaptopurine, car il peut diminuer le métabolisme de ces médicaments. Par rapport à l'allopurinol, le febuxostat a augmenté le risque de mortalité dans une étude sur des patients qui ont une maladie cardiovasculaire connue (4), mais plusieurs études supplémentaires n'ont pas confirmé cette observation (5). Les taux des transaminases peuvent s'élever et doivent être mesurés périodiquement.

La pégloticase est une forme pégylée de l'uricase recombinante. L'uricase est une enzyme, absente chez l'homme, qui convertit l'acide urique en allantoïne, qui est plus soluble. La pégloticase est coûteuse et est principalement utilisée en cas de goutte chez laquelle d'autres traitements n'ont pas réussi à abaisser le taux d'urate sérique. La pegloticase peut également être utilisée chez les patients qui ont une charge élevée en dépôts tophacés qui ne seraient probablement pas dissous dans un délai raisonnable par d'autres thérapies abaissant l'urate (acide urique). Elle est administrée en IV toutes les 2 à 3 semaines pendant plusieurs mois (typiquement au moins 6 à 9 mois) pour épuiser totalement les dépôts d'urate excédentaire; elle réduit souvent le niveau d'urate sérique à < 1 mg/dL (< 0,1 mmol/L). La pégloticase est contre-indiquée chez les patients présentant un déficit en G6PD, car il peut provoquer une hémolyse et une méthémoglobinémie. La perfusion de pégloticase peut être associée à des symptômes compatibles avec une anaphylaxie. L'efficacité de la préparation actuellement disponible est limitée par un taux élevé de développement d'anticorps neutralisant les médicaments. L'absence de diminution du taux d'urate à < 6 mg/dL (< 0,35 mmol/L) après une perfusion de pégloticase indique la probabilité de la présence d'anticorps anti-PEG (antipolyéthylène glycol) et un risque futur de réactions allergiques à venir; les perfusions régulières sont ensuite arrêtées. Pour éviter que d'autres médicaments uricosuriques masquent l'inefficacité de la pégloticase, d'autres médicaments uricosuriques ne doivent pas être utilisés avec la pégloticase. Cependant, la co-administration d'immunosuppresseurs (p. ex., méthotrexate) et de pégloticase peut empêcher le développement des anticorps neutralisants.

Le traitement uricosurique est utile chez le patient qui n'excrète pas assez d'acide urique (la majorité des patients présentant une hyperuricémie), qui a une fonction rénale normale et qui n'a pas eu de calculs rénaux. Le probénécide est le seul médicament uricosurique disponible aux États-Unis.

Le probénécide peut être utilisé en monothérapie si l'allopurinol et le fébuxostat sont tous deux contre-indiqués ou non tolérés. Le probénécide perd de son efficacité en cas de baisse de la fonction rénale et n'est généralement pas utile en cas de débit de filtration glomérulaire < 50 mL/min/1,73 m². Le traitement par probénécide débute par 250 mg par voie orale 2 fois/jour, avec augmentation de la posologie, selon les besoins, jusqu'à un maximum de 1 g par voie orale 3 fois/jour. Il est également efficace lorsqu'il est ajouté à un inhibiteur de la xanthine oxydase.

Le losartan, un médicament antihypertenseur, et le fénofibrate, un hypoglycémiant, ont des effets uricosuriques et peuvent être utilisés pour diminuer l'acide urique chez les patients qui ont d'autres raisons de prendre ces médicaments. De faibles doses de salicylates peuvent diminuer l'excrétion de l'acide urique et aggraver l'hyperuricémie, mais de façon peu importante, et ne doivent pas être interdites si elles sont par ailleurs indiquées comme pour la prévention secondaire des maladies cardiovasculaires.

Un apport hydrique ≥ 3 L/jour est souhaitable chez tous les patients, en particulier chez ceux qui sont sujets à la lithiase urinaire uratique chronique (sable ou calculs).

L'alcalinisation des urines (par du citrate de potassium 20 à 40 mEq par voie orale 2 fois/jour ou de l'acétazolamide 500 mg par voie orale au coucher) est également efficace en cas de lithiase urinaire urique persistante malgré un traitement hypo-uricémiant et une hydratation adéquate. Cependant, une alcalinisation excessive de l'urine peut entraîner des dépôts de cristaux de phosphate et d'oxalate de calcium.

La lithotritie extracorporelle à ondes de choc peut être nécessaire pour désintégrer les calculs rénaux.

Les gros tophi en zones de peau saine peuvent être enlevés chirurgicalement; tous les autres disparaissent lentement sous traitement hypo-uricémiant adéquat.

1. 1. Stamp LK, Frampton C, Morillon MB, et al: Association between serum urate and flares in people with gout and evidence for surrogate status: a secondary analysis of two randomised controlled trials. Lancet Rheumatol 4: e53-e60, 2022. doi.org/10.1016/S2665-9913(21)00319-2

2. 2. Jutkowitz E, Dubreuil M, Lu N, et al: The cost-effectiveness of HLA-B*5801 screening to guide initial urate-lowering therapy for gout in the United States. Semin Arth Rheum 46:594-600, 2017. doi: 10.1016/j.semarthrit.2016.10.009

3. 3. O'Dell JR, Brophy MT, Pillinger MH, et al: Comparative effectiveness of allopurinol and febuxostat in gout management. NEJM Evid 1(3):10.1056/evidoa2100028, 2022. doi: 10.1056/evidoa2100028. Epub 2022 Feb 3. PMID: 35434725; PMCID: PMC9012032.

4. 4. White WR, Saag KG, Becker MA, et al: Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N Engl J Med 378:1200-1210, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1710895

5. 5. Mackenzie IS, Ford I, Nuki G, et al: Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet 396(10264):1745-1757, 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32234-0