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Mucoviscidose

Par Beryl J. Rosenstein, MD, Professor of Pediatrics, Johns Hopkins University School of Medicine

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La mucoviscidose est une maladie héréditaire des glandes exocrines, touchant essentiellement le tube digestif et l'appareil respiratoire. Elle entraîne une pneumopathie chronique, une insuffisance pancréatique exocrine, une maladie hépatobiliaire et une concentration excessive d'électrolytes dans la sueur. Le diagnostic repose sur le test de la sueur ou l’identification de 2 mutations responsables de la mucoviscidose chez des patients présentant un résultat de test de dépistage néonatal positif ou des signes cliniques caractéristiques. Le traitement est un traitement de support qui repose sur des soins de support, des soins multidisciplinaires agressifs avec des correcteurs à petites molécules et des agents de potentialisation qui ciblent l'anomalie de la protéine CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator).

La mucoviscidose est la plus fréquente des maladies génétiques raccourcissant la durée de vie dans les populations blanches. Aux États-Unis, elle concerne près d’1/3300 nouveau-nés blancs, 1/15 300 des nouveau-nés noirs et 1/32 000 naissances Asiatiques-Américains. Grâce à l’amélioration du traitement et de l’espérance de vie, environ 50% des patients aux États-Unis présentant une insuffisance cardiaque sont des adultes.

Étiologie

La mucoviscidose est une maladie génétique autosomique récessive concernant, à l’état hétérozygote, 3% environ des personnes dans les populations blanches. Le gène responsable a été localisé sur le bras long du chromosome 7. Il code une protéine membranaire appelée Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR). La mutation génique la plus fréquente, F508del, est observée dans environ 86% des allèles mutés de la mucoviscidose; > 1900 mutations plus rares du gène CFTR ont été identifiées.

Le CFTR est un canal Cl régulé par l'AMPc, qui permet le passage des ions Cl et Na à travers les membranes épithéliales. Elle possède probablement un certain nombre d'autres fonctions. La maladie ne se manifeste que chez les homozygotes. Les hétérozygotes sont cliniquement indemnes, mais peuvent présenter de discrètes anomalies du transport ionique transmembranaire.

Les mutations du CFTR ont été réparties en cinq catégories, en fonction de la façon dont la mutation affecte la fonction ou en fonction du métabolisme de la protéine CFTR. Les patients présentant des mutations de classe I, II ou III sont considérés comme ayant un génotype plus sévère, qui se traduit par une fonction du gène CFTR faible ou inexistante, alors que les patients présentant 1 ou 2 mutations de classe IV ou V sont considérés avoir un génotype moins sévère qui se traduit par une fonction résiduelle du CFTR. Cependant, il n'y a pas de relation stricte entre les mutations spécifiques et les manifestations de la maladie, les tests cliniques (c'est-à-dire, de la fonction des organes) plutôt que le génotypage est un meilleur guide pronostique.

Physiopathologie

Pratiquement toutes les glandes exocrines sont atteintes avec une répartition et des degrés de gravité variables. Les glandes peuvent

  • Être obstruées par du matériel éosinophile visqueux ou solide dans la lumière (pancréas, glandes intestinales, canaux biliaires intrahépatiques, vésicule biliaire, glandes sous-maxillaires)

  • Apparaître histologiquement anormales et produire une quantité excessive de sécrétions (glandes trachéo-bronchique et de Brunner)

  • Apparaître histologiquement normales mais sécréter des quantités excessives de Na et de Cl (glandes sudorales, parotides, et petites glandes salivaires)

Respiratoire

Bien que les poumons soient généralement histologiquement normaux à la naissance, la plupart des patients développent une maladie pulmonaire débutant dans l'enfance ou à la petite enfance. La constitution de bouchons muqueux (dans les bronches) et l'infection bactérienne chronique, accompagnées d'une réponse inflammatoire exagérée, lèsent les voies respiratoires, aboutissant à des bronchectasies et à une insuffisance respiratoire. L'évolution est caractérisée par des exacerbations, associant infection et inflammation, induisant une dégradation progressive de la fonction respiratoire.

Les lésions pulmonaires sont probablement la conséquence de l'obstruction diffuse des bronchioles par des sécrétions muqueuses anormalement épaisses. La bronchiolite et l'obstruction par des sécrétions mucopurulentes des voies respiratoires sont secondaires à une obstruction et à une infection. L'altération des voies respiratoires est plus fréquente que les modifications du parenchyme pulmonaire et l'emphysème n'est pas le plus fréquent. Environ 50% des patients ont une hyperréactivité bronchique qui est sensible aux bronchodilatateurs.

Chez les patients qui ont une maladie pulmonaire avancée, l'hypoxémie chronique entraîne une hypertrophie de la paroi musculaire des artères pulmonaires entraînant une hypertension artérielle pulmonaire et une hypertrophie ventriculaire droite. Une grande partie des lésions pulmonaires peut être déclenchée par l'inflammation provoquée par la libération de protéases et de cytokines proinflammatoires par les cellules des voies respiratoires.

Les poumons de la plupart des patients sont colonisés par des bactéries pathogènes. Au début de l'évolution, Staphylococcus aureus est l'agent pathogène le plus fréquent, mais avec l'évolution de la maladie, Pseudomonas aeruginosa est le plus souvent isolé. Une variante mucoïde de P. aeruginosa est très spécifiquement associée à la mucoviscidose et a un plus mauvais pronostic que Pseudomonas non mucoïde.

La prévalence de S. aureus résistant à la méthicilline (SARM) dans les voies respiratoires est à présent > 25%; les patients infectés par le SARM ont des taux de survie plus faible que ceux qui ne sont pas.

La colonisation par le complexe Burkholderia cepacia concerne jusqu’à 2% des patients adultes et peut s’accompagner d’une détérioration pulmonaire rapide.

Les mycobactéries non tuberculeuses, dont le complexe Mycobacterium avium et M. abscessus, sont des agents pathogènes respiratoires potentiels. La prévalence varie en fonction de l'âge et de l'emplacement géographique, et dépasse probablement 10%. La distinction entre colonisation et infection peut être difficile à établir.

D'autres agents pathogènes respiratoires fréquents comprennent Stenotrophomonas maltophilia,Achromobacter xylosoxidans, et Aspergillus sp.

Appareil gastro-intestinal

Le pancréas, l'intestin et le système hépatobiliaire sont fréquemment affectés dans cette maladie. La fonction pancréatique exocrine est altérée chez 85 à 95% des patients. Les exceptions sont un sous-ensemble de patients porteurs de certaines mutations mucoviscidosiques moins graves, chez lesquels la fonction pancréatique n'est pas affectée. Les patients insuffisants pancréatiques ont une malabsorption des graisses (et des vitamines liposolubles) et des protéines. Le contenu duodénal est anormalement visqueux avec une diminution ou une absence de l'activité enzymatique et de la concentration en HCO3-; les taux de trypsine et de chymotrypsine dans les selles sont nuls ou abaissés. La dysfonction endocrine du pancréas est moins fréquente, mais une diminution de la tolérance au glucose ou un diabète sucré sont présents chez environ 2% des enfants, 20% des adolescents, et jusqu'à 40% des adultes.

L’atteinte des voies biliaires avec une stase biliaire et une obstruction des voies biliaires induit une fibrose hépatique asymptomatique chez 30% des patients. Environ 2 à 3% des patients progressent vers une cirrhose biliaire avec hypertension portale et varices, habituellement vers l’âge de 12 ans. L'insuffisance hépatocellulaire est un événement rare et tardif. Il existe une incidence accrue de calculs biliaires, qui est habituellement asymptomatique.

Des sécrétions intestinales anormalement visqueuses sont souvent la cause d'iléus méconial chez le nouveau-né et parfois d'occlusions coliques. Les enfants et les adultes plus âgés peuvent également présenter une constipation chronique ou une occlusion intestinale.

D'autres problèmes gastro-intestinaux et hépatiques peuvent survenir tels qu'une invagination intestinale aiguë, un volvulus, un prolapsus rectal, un abcès appendiculaire, une pancréatite, un risque accru de cancer des voies hépatobiliaires et gastro-intestinales, de reflux gastro-œsophagien et d'œsophagite.

Autres

Une infertilité est observée chez 98% des hommes adultes qui présentent un défaut de développement des canaux déférents ou d’autres formes d’azoospermie obstructive. Chez la femme, la fertilité est un peu diminuée par une viscosité excessive des sécrétions cervicales, bien que nombre de femmes puissent mener des grossesses à terme. L'évolution de la grossesse pour la mère et le nouveau-né est liée à la santé de la mère.

D'autres complications comprennent l'ostéopénie/ostéoporose, la dépression, les calculs rénaux, la maladie rénale chronique liée à la dialyse (éventuellement liée aux traitements ainsi qu'à la mucoviscidose), l'anémie ferriprive et la survenue d'arthralgies/d'arthrite intermittentes.

Symptomatologie

Respiratoire

Cinquante pour cent des patients non diagnostiqués à la naissance, se présentent initialement avec des manifestations pulmonaires, débutant souvent au cours de la petite enfance. Des infections bronchiques chroniques ou récidivantes, manifestées par de la toux, une expectoration et par un wheezing, sont fréquentes. La toux est le symptôme le plus gênant et est souvent accompagnée par des crachats, des nausées, des vomissements et des perturbations du sommeil. Des rétractions intercostales, une mise en jeu des muscles respiratoires accessoires, une déformation thoracique en tonneau, un hippocratisme digital, une cyanose et une diminution de la tolérance à l'effort avec l'évolution de la maladie. L'atteinte des voies respiratoires hautes comprend une polypose nasale et une sinusite chronique ou récidivante.

Les complications pulmonaires comprennent le pneumothorax, l'infection par des mycobactéries non tuberculeuses, les hémoptysies, l'aspergillose bronchopulmonaire allergique et l'insuffisance cardiaque droite secondaire à l'hypertension artérielle pulmonaire.

Gastro-intestinale

L’iléus méconial par obstruction de l’iléon par un méconium visqueux peut être le signe le plus précoce; il est présent chez 13 à 18% des nouveau-nés atteints de mucoviscidose. Il se manifeste typiquement par une distension abdominale, des vomissements, et une incapacité à éliminer le méconium. Certains nouveau-nés font une perforation intestinale, avec des signes de péritonite et de choc. Les nouveau-nés qui ont un syndrome du bouchon méconial ont un retard d'évacuation du méconium. Ils peuvent avoir des signes semblables d'occlusion intestinale ou des symptômes très bénins et transitoires qui passent inaperçus. Les patients âgés peuvent avoir des épisodes de constipation ou des épisodes récurrents et parfois chroniques d'occlusion partielle ou totale du colon ou du grêle (syndrome d'obstruction intestinale distale). Les symptômes comprennent des crampes abdominales, des changements dans l'apparence des selles, une diminution de l'appétit et parfois des vomissements.

Chez le nourrisson sans iléus méconial, les premières manifestations cliniques peuvent être un retard au rattrapage du poids de naissance et une prise pondérale insuffisante à 4 ou 6 semaines de vie.

Les nourrissons sous-alimentés, en particulier s'ils sont alimentés par des laits hypoallergéniques ou du lait de soja, présentent initialement parfois un œdème généralisé provoqué par la malabsorption des protéines.

L'insuffisance pancréatique est généralement cliniquement apparente tôt au cours de la vie et peut être progressive. Les manifestations cliniques associent des selles fréquentes, huileuses, malodorantes et abondantes; une protubérance abdominale; et un retard de croissance avec diminution du tissu sous-cutané et de la masse musculaire en dépit d'un appétit normal voire augmenté. Certaines manifestations cliniques peuvent être la conséquence d'une carence en vitamines liposolubles.

Un prolapsus rectal apparaît chez 20% des nourrissons et des enfants en bas âge non traités. Le reflux gastro-œsophagien est relativement fréquent chez l'enfant et l'adulte.

Autres

L'hypersudation lorsque le temps est chaud ou en cas de fièvre peut entraîner des épisodes de déshydratation hyponatrémique/hypochlorémique et une défaillance circulatoire. Dans les climats arides, le nourrisson peut présenter initialement une alcalose métabolique chronique. La présence de sel cristallisé sur la peau ou le goût salé de celle-ci sont très évocateurs d'une mucoviscidose. Les adolescents peuvent présenter un retard de croissance et un retard pubertaire.

Diagnostic

  • Dépistage néonatal universel lorsque faisable

  • Peut aussi être suggéré par un dépistage positif prénatal, les antécédents familiaux ou la présentation clinique

  • Il est confirmé par un test de la sueur montrant une concentration élevée de Cl à 2 reprises

  • Peut également être confirmée par l'identification de 2 mutations responsables de la mucoviscidose (1 sur chaque chromosome)

  • Peut rarement être confirmée, dans les cas atypiques, en démontrant un transport des ions anormal à travers l'épithélium nasal

Le dépistage néonatal universel de la mucoviscidose est à présent la norme aux États-Unis; > 90% des cas sont identifiés par le dépistage néonatal, mais jusqu'à 10% ne sont pas diagnostiqués avant l'adolescence ou l'âge adulte. Malgré les progrès du dépistage génétique, le test de la sueur reste la norme pour confirmer le diagnostic de mucoviscidose dans la plupart des cas, en raison de sa sensibilité et de sa spécificité, de sa simplicité et de sa disponibilité.

Test de la sueur

Dans ce test, une transpiration localisée est stimulée par de la pilocarpine, la quantité de sueur est mesurée ainsi que sa concentration en chlore ( Gamme de concentrations des chlorures dans la mucoviscidose). Bien que les résultats du test de la sueur soient valables après 48 h de vie, un prélèvement suffisant de sueur (> 75 mg sur papier-filtre ou > 15 μL dans une microtubulure spéciale) peut être difficile à obtenir avant l'âge de 2 semaines. Les faux-négatifs sont rares mais peuvent survenir en cas d'œdèmes et d'hypoprotidémie ou lorsque la quantité de sueur recueillie est insuffisante. Les faux positifs sont habituellement liés à des erreurs techniques. Une augmentation passagère des concentrations de Cl dans la sueur peut être observée en cas de carence psychosociale (p. ex., enfant victime de sévices ou de carences de soins) ou en cas d'anorexie mentale. Bien que la concentration en Cl de la sueur augmente légèrement avec l'âge, le test de la sueur est utilisable à tous les âges. Un résultat positif au test de la sueur doit être confirmé par un 2e test de la sueur ou par l’identification des 2 mutations cause de mucoviscidose.

Gamme de concentrations des chlorures dans la mucoviscidose

Âge

Normale (mmol/L)*

Intermédiaire (mmol/L)

Anormale (mmol/L)

*Ces concentrations indiquent qu'une mucoviscidose est peu probable.

Ces concentrations indiquent qu'une mucoviscidose est possible.

Ces concentrations sont compatibles avec une mucoviscidose.

6 mois

29

30–59

60

> 6 mois

39

40–59

60

Résultats intermédiaires au test de la sueur

Certains patients présentant une forme modérée ou partielle de mucoviscidose ont des valeurs de Cl sudoral qui sont de manière persistante dans les valeurs intermédiaires ou même normales. En outre, il existe des patients qui ont des manifestations au niveau d'un seul organe tels qu'une pancréatite, une bronchectasie ou une absence congénitale bilatérale des canaux déférents qui peuvent être dues à un dysfonctionnement partiel de la protéine CFTR. Chez certains de ces patients, le diagnostic de mucoviscidose peut être confirmé par l’identification des 2 mutations causes de mucovscidose, 1 dans chaque gène chromosome. Si les 2 mutations responsables de mucoviscidose ne sont pas identifiées, des examens complémentaires peuvent être utiles comme une évaluation de la fonction pancréatique, une imagerie pancréatique et une TDM du thorax à haute résolution, une TDM des sinus, des épreuves fonctionnelles respiratoires, un bilan génito-urinaire chez l’homme, un lavage broncho-alvéolaire, et une évaluation de la flore microbienne.

D'autres tests diagnosiques peuvent être utiles comme l'analyse extensive du gène CFTR et la mesure des différences de potentiel transépithélial nasal (montrant une augmentation de la réabsorption du Na à travers l'épithélium qui est relativement imperméable au Cl chez les patients mucoviscidosiques).

CFTR-related metabolic syndrome

Les nourrissons qui présentent des signes d'un possible dysfonctionnement du CFTR mais qui ne répondent pas aux critères de diagnostic de la mucoviscidose présentent le syndrome métabolique lié au CFTR (CFTR-related metabolic syndrome, CRMS). Le CFTR-related metabolic syndrome (CRMS) est diagnostiqué chez 3 à 4% des nouveau-nés positifs au dépistage. Pour que le diagnostic soit établi, les nourrissons doivent être asymptomatiques et avoir l'un ou l'autre de ce qui suit:

  • Des concentrations de chlorure dans la sueur dans la gamme intermédiaire à au moins 2 reprises et < 2 mutations connues comme causes de la mucoviscidose.

  • Des concentrations normales de chlorure dans la sueur et 2 mutations du gène CFTR dont ≤ 1 peut être une mutation responsable de la mucoviscidose

Certains enfants porteurs de CFTR-related metabolic syndrome (CRMS) vont développer des symptômes de mucoviscidose au fil du temps, mais la plupart restent en bonne santé. Ces patients doivent être évalués et suivis régulièrement dans un centre spécialisé dans la mucoviscidose.

Examens pancréatiques

L'évaluation indirecte et non invasive de la fonction pancréatique peut être réalisée en mesurant généralement l'excrétion lipidique dans les selles de 72 h ou la concentration de l'élastase pancréatique humaine dans les selles. Cette dernière mesure est valide même en cas de traitement par des enzymes pancréatiques exogènes. Les nourrissons qui ont initialement une fonction pancréatique normale et qui portent 2 mutations sévères doivent avoir des mesures répétées pour détecter la progression vers l'insuffisance pancréatique.

Évaluation des voies respiratoires

Les rx thorax sont réalisées lors des exacerbations ou en cas d'aggravation de la maladie et systématiquement q 1 à 2 ans. La TDM du thorax à haute résolution peut être utile pour définir plus précisément l'étendue des lésions du poumon et détecter des anomalies minimes des voies respiratoires. Toutes deux peuvent montrer la présence d'une distension et d'un épaississement des parois bronchiques, qui sont les signes les plus précoces. Par la suite apparaissent des infiltrats, des atélectasies et des adénopathies hilaires. À un stade plus avancé, on observe des atélectasies segmentaires ou lobaires, des formations kystiques, des bronchectasies et une augmentation de la taille de l'artère pulmonaire et du ventricule droit. Des opacités ramifiées, en doigt de gant, correspondant à des bouchons de mucus dans des bronches dilatées, sont caractéristiques.

La TDM des sinus est indiquée en cas de symptômes sinusiens ou de polypes nasaux si une chirurgie endoscopique des sinus est envisagée. Ces examens montrent presque toujours une opacification persistante des sinus de la face.

Les épreuves fonctionnelles respiratoires sont les meilleurs indicateurs de l'état clinique et doivent être effectuées 4 fois/an et au moment de l'altération clinique. La fonction pulmonaire peut désormais être évaluée en utilisant la technique de compression thoracoabdominale rapide à haut volume chez le nourrisson et l'oscillométre à impulsions ou la procédure de rinçages respiratoires multiples chez l'enfant de 3 à 5 ans en utilisant (1). Les épreuves fonctionnelles respiratoires indiquent

  • Une réduction de la capacité vitale forcée (CVF), volume expiratoire maximum en 1 s (VEMS1), le débit expiratoire forcé entre 25% et 75% du volume expiré (DEM25-75) et le rapport VEMS1/CVF

  • Une augmentation du volume résiduel et le rapport du volume résiduel sur la capacité pulmonaire totale

Cinquante pour cent des patients présentent des éléments en faveur d'une obstruction réversible des voies respiratoires, démontrée par l'amélioration de la fonction respiratoire après administration de bronchodilatateurs inhalés.

Des cultures de l'expectoration ou des sécrétions oropharyngées doivent être effectuées au moins 4 fois/an, en particulier chez les patients non encore colonisés par P. aeruginosa. Une bronchoscopie/lavage bronchoalvéolaire est indiquée quand il est important de définir avec précision la flore microbienne des voies respiratoires du patient (p. ex., pour orienter le choix des antibiotiques) ou pour éliminer des bouchons muqueux épaissis.

Dépistage chez le nouveau-né

Le dépistage néonatal de la mucoviscidose est à présent généralisé aux États-Unis. Le dépistage est basé sur la détection d'une concentration élevée de trypsinogène immunoréactif dans le sang. Il existe deux méthodes pour suivre l'évolution d'un taux élevé de trypsinogène immunoréactif. On peut effectuer un second dosage de trypsinogène immunoréactif, et s'il est élevé également, il est suivi par un test de la sueur. Dans l'autre méthode plus couramment utilisée, une augmentation du taux de trypsinogène immunoréactif est suivie d'un test de recherche de la mutation du gène CFTR, et si 1 ou 2 mutations sont identifiées, alors un test de la sueur est pratiqué. Pour le diagnostic, les deux stratégies ont une sensibilité d'environ entre 90 et 95%.

Dépistage des porteurs (hétérozygotes)

Le dépistage des hétérozygotes pour la mucoviscidose (porteurs asymptomatiques de la mutation) est disponible aux États-Unis et il est recommandé pour les couples qui planifient une grossesse ou qui recherchent des soins prénatals. Si les deux parents potentiels sont porteurs d'une mutation de CFTR, un dépistage prénatal du fœtus peut être effectué par prélèvement de villosités choriales ou par amniocentèse. Le conseil prénatal dans de tels cas est compliqué par la grande variabilité phénotypique de la mucoviscidose et les informations incomplètes sur les conséquences cliniques de nombre de mutations du gène CFTR qui sont identifiées par un dépistage.

Références diagnostic

Pronostic

L'évolution est largement déterminée par la gravité de l'atteinte pulmonaire. L'aggravation est inévitable, aboutissant à une débilitation et finalement au décès, lié habituellement à la conjonction d'une défaillance respiratoire et d'un cœur pulmonaire.

Le pronostic s'est progressivement amélioré au cours des 5 dernières décennies, grâce principalement à l'instauration de traitements intensifs avant l'apparition de lésions pulmonaires irréversibles. La médiane de survie aux États-Unis est à 41 ans. La survie à long terme est significativement plus longue en l'absence d'insuffisance pancréatique. Le pronostic est également influencé par le profil de mutation CFTR, par les gènes modificateurs, la microbiologie des voies respiratoires, le sexe, la température ambiante, l'exposition aux polluants de l'air (notamment la fumée de tabac), le respect des traitements prescrits et le statut socio-économique. Le VEMS1, corrigé pour l'âge et le sexe, est le meilleur facteur prédictif de la mortalité.

Traitement

  • Adapté au patient, avec un soutien pluridisciplinaire

  • Antibiotiques, médicaments inhalés pour fluidifier les sécrétions et des techniques physiques de désencombrement des voies

  • Inhalations de bronchodilatateurs et parfois des corticostéroïdes pour ceux qui y répondent

  • Habituellement supplémentation en enzymes pancréatiques

  • Régime à haute teneur en calories (nécessitant parfois un tube entérique)

  • Chez les patients présentant des mutations spécifiques, un potentialisateur de CFTR ou une association d'un correcteur et d'un potentialisateur de CFTR

Le traitement intensif et global doit être conduit par un praticien expérimenté travaillant avec une équipe multidisciplinaire qui comprend d'autres médecins, des infirmières, des nutritionnistes, des kinésithérapeutes, des psychologues, des pharmaciens et des assistants sociaux. Les objectifs thérapeutiques sont le maintien d'un bon état nutritionnel, le traitement préventif ou curatif des complications pulmonaires et des autres complications, l'encouragement à une activité physique et la mise en place d'un soutien psychosocial adapté. Avec toutes les aides adéquates, la plupart des patients peuvent avoir chez eux comme à l'école des activités correspondant à leur âge. Malgré une myriade de problèmes, les succès professionnels et maritaux de ces patients sont impressionnants.

Respiratoire

Le traitement des problèmes pulmonaires est centré sur la prévention de l'obstruction des voies respiratoires et la surveillance des infections pulmonaires. La prévention des infections respiratoires comprend le maintien de l'immunité vaccinale vis-à-vis de la coqueluche, d'Haemophilus influenzae, de la varicelle, de Streptococcus pneumoniae, de la rougeole et la vaccination antigrippale refaite annuellement. Chez le patient exposé à la grippe, un inhibiteur de neuraminidase peut être utilisé préventivement. L'administration du palivizumab chez les nourrissons qui présentent une mucoviscidose, pour la prévention de l'infection par le virus respiratoire syncytial a été démontrée être sans danger, mais son efficacité n'a pas été prouvée.

Les mesures de drainage des voies respiratoires consistant en un drainage postural, une percussion, une vibration et une toux assistée (kinésithérapie assistée) sont recommandées au moment du diagnostic et doivent être effectuées de façon régulière. Chez le patient âgé, d'autres mesures de drainage des voies respiratoires, telles que le cycle de respiration active, le drainage autogène, des dispositifs de pression expiratoire positive et les oscillations à haute fréquence de la paroi thoracique peuvent être efficaces. Un exercice aérobie régulier est recommandé; il peut aussi permettre de dégager les voies respiratoires.

En cas de signes d'obstruction des voies respiratoires, des bronchodilatateurs peuvent être administrés par inhalation. Les corticostéroïdes en inhalation sont habituellement efficaces. L'O2thérapie est indiquée chez le patient présentant une insuffisance respiratoire sévère avec hypoxémie.

La ventilation mécanique n'est généralement pas indiquée dans la défaillance respiratoire chronique. Son emploi doit être réservé au patient en état basal satisfaisant chez qui une complication respiratoire aiguë réversible apparaît, en association avec une chirurgie pulmonaire ou chez le patient chez lequel une transplantation pulmonaire est imminente. La ventilation non invasive en pression positive, par masque nasal ou facial, peut également être utile.

Les expectorants po sont largement utilisés, mais peu de données attestent de leur efficacité. Les médicaments antitussifs doivent être déconseillés.

L’inhalation quotidienne à long terme par l'alphadornase (désoxyribonucléase recombinante humaine) ainsi que par une solution saline hypertonique à 7% (chez les patients de > 6 ans) a été démontrée ralentir la vitesse du déclin de la fonction pulmonaire et diminuer la fréquence des exacerbations respiratoires.

Le pneumothorax peut être traité par drainage thoracique percutané par tube de thoracostomie. La thoracotomie à ciel ouvert ou la thoracoscopie pour résection de bulles sous-pleurales et abrasion mécanique des surfaces pleurales est efficace dans le traitement des pneumothorax récidivants.

L'hémoptysie massive ou récidivante est traitée par l'embolisation des artères bronchiques en cause.

Les corticostéroïdes po sont indiqués chez le nourrisson souffrant d'une bronchiolite prolongée et chez le patient présentant un bronchospasme réfractaire avec aspergillose bronchopulmonaire allergique et en cas de complications inflammatoires (p. ex., arthrites et vascularites). L'utilisation à long terme des corticostéroïdes en traitement 1 jour/2 peut ralentir la détérioration de la fonction respiratoire, mais, du fait des complications propres des corticostéroïdes, ils ne sont pas recommandés de manière systématique. Le patient recevant des corticostéroïdes doit être étroitement surveillé afin de repérer l'apparition d'anomalies du métabolisme glucidique ou d'un retard de croissance staturale.

L'aspergillose bronchopulmonaire allergique est également traitée par un antifongique oral.

L'ibuprofène, administré pendant plusieurs années, à une dose suffisante pour obtenir une concentration plasmatique de pic entre 50 et 100 μg/mL, a été montré ralentir la vitesse de déclin de la fonction pulmonaire, en particulier chez l'enfant de 5 à 13 ans. La posologie appropriée doit être individualisée en se basant sur les études pharmacocinétiques.

L'ivacaftor est un médicament qui potentialise le canal ionique CFTR chez les patients qui ont des mutations suivantes des gènes de CFTR: G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P, G1349D, R117H; c'est une petite molécule et le premier médicament qui cible une mutation mucoviscidosique spécifique. L'ivacaftor peut être utilisé chez les patients ≥ 2 ans qui portent 1 ou 2 copies de cette mutation spécifique. Le médicament est administré po bid et améliore la fonction pulmonaire, augmente le poids, diminue les symptômes de la mucoviscidose ainsi que les exacerbations pulmonaires, et réduit et parfois normalise les concentrations sudorales de Cl.

Le lumacaftor est un médicament à petite molécule qui corrige partiellement le gène CFTR défectueux (en modifiant le mauvais repliement des protéines) chez les patients porteurs de la mutation F508del. L'association de lumacaftor et d'ivacaftor est recommandée chez les patients atteints muscoviscidose agés de ≥ 12 ans qui portent 2 copies de cette mutation.

D'autres médicaments qui peuvent corriger le CFTR défectueux ou potentialiser la fonction CFTR dans d'autres mutations mucoviscidosiques sont à l'étude.

Antibiotiques

En cas d'exacerbations pulmonaires bénignes, une courte cure d'antibiotiques doit être administrée en fonction de la culture et des antibiogrammes. Une pénicilline résistante à la pénicillinase (p. ex., cloxacilline ou dicloxacilline), une céphalosporine (p. ex., céphalexine) ou le triméthoprime/sulfaméthoxazole sont les médicaments de choix contre les staphylocoques. L'érythromycine, l'amoxicilline/clavulanate, l'ampicilline, la tetracycline, le linézolide, le chloramphénicol ou de temps en temps peuvent être utilisés. Dans le cas de patients colonisés par P. aeruginosa, un bref traitement par la tobramycine ou l'aztréonam lysine inhalés (p. ex., 4 semaines) et/ou une fluoroquinolone orale (p. ex., de 2 à 3 semaines) peut être efficace. Les fluoroquinolonesont été utilisées en toute sécurité chez l'enfant.

En cas d'exacerbations pulmonaires modérées à sévères, en particulier chez le patient colonisé par P. aeruginosa, une antibiothérapie IV est conseillée. Les patients ont souvent besoin d'être hospitalisés, mais des patients soigneusement sélectionnés peuvent recevoir sans danger le traitement à domicile. L'association d'un aminoside (p. ex., tobramycine, gentamicine) et d'une pénicilline anti-Pseudomonas est administrée en IV. L'administration IV des céphalosporines et des monobactames ayant une activité anti-Pseudomonas peut également se révéler utile. La dose initiale habituelle de la tobramycine ou de la gentamicine est de 2,5 à 3,5 mg/kg tid, mais des doses plus élevées (3,5 à 4 mg/kg tid) peuvent être nécessaires afin d'obtenir des taux sériques acceptables (taux de pic 8 à 10 μg/mL [11 à 17 μmol/L], taux résiduel < 2 μg/mL [< 4 μmol/L]). Comme alternative, la tobramycine peut être administrée, de façon sûre et efficace, en une seule dose quotidienne (10 à 12 mg/kg). La clairance rénale étant augmentée, de fortes doses de certaines pénicillines peuvent être nécessaires pour atteindre des concentrations plasmatiques suffisantes. Dans le cas de patients colonisés par un S. aureus, résistant à la méthicilline, la vancomycine ou le linézolide peuvent être ajoutés au traitement IV.

Chez le patient chroniquement colonisé par P. aeruginosa, les antibiotiques administrés par inhalation améliorent les paramètres cliniques et peuvent réduire la charge bactérienne dans les voies respiratoires. L'administration à long terme avec un mois sur deux de tobramycine en inhalation ou d'aztréonam lysine avec de l'azithromycine po en continu (chaque mois) administrée 3 fois/semaine peut s'avérer efficace pour améliorer ou stabiliser la fonction respiratoire et diminuer la fréquence des épisodes d'aggravations pulmonaires.

L'éradication de la colonisation chronique par Pseudomonas n'est habituellement pas possible. Cependant, il a été démontré qu'un traitement antibiotique précoce, débutant environ au moment où les voies respiratoires sont initialement infectées par P. aeruginosa, peut s'avérer efficace et permettre d'éradiquer ce microrganisme pendant un certain temps. Les stratégies de traitement varient, mais consistent généralement en de tobramycine ou de la colistine inhalée, parfois en association avec une fluoroquinolone po. Les patients qui ont une infection à mycobactérie non tuberculeuse cliniquement significative peuvent nécessiter un traitement à long terme par une association d'antibiotiques oraux, inhalés, et IV.

Gastro-intestinal

L’occlusion intestinale néonatale peut parfois être levée par des lavements contenant un produit de contraste radio-opaque hyper- ou iso-osmolaire; dans d’autres cas, une entérostomie chirurgicale pour évacuer le méconium visqueux dans la lumière intestinale peut être nécessaire. Après la période néonatale, les épisodes d'occlusion intestinale partielle (syndrome d'occlusion intestinale distale) peuvent être traités par des lavements similaires ou contenant de l'acétylcystéïne ou par l'administration orale d'une solution équilibrée de lavement intestinal. Un émollient tel que le dioctylsulfosuccinate de sodium ou le lactulose permet de prévenir ces épisodes. L'acide ursodésoxycholique, un acide biliaire hydrophile, est souvent utilisé en cas d'atteinte hépatique causée par la mucoviscidose, mais il existe peu de preuves en faveur de son efficacité pour empêcher la stase biliaire d'évoluer en cirrhose.

Les enzymes pancréatiques de substitution doivent être administrées à tous les repas et toutes les collations chez le patient présentant une insuffisance pancréatique. Les préparations enzymatiques les plus efficaces contiennent de la pancrélipase enrobée dans des microsphères ou des microcomprimés sensibles au pH, avec libération intestinale. On débute généralement, par une dose de 2000 à 4000 UI de lipase pour 120 mL de lait artificiel ou par tétée au sein. Pour les nourrissons, les gélules sont ouvertes et les contenus sont mélangés avec de la nourriture acide. Après la petite enfance, on utilise une concentration basée sur le poids en débutant à 1000 UI de lipase/kg/repas chez l'enfant de < 4 ans et à 500 UI de lipase/kg/repas si âge > 4 ans. Le plus souvent, la moitié de la dose standard est administrée avec les collations. Les doses > 2500 UI de lipase/kg/repas ou > 10 000 UI de lipase/kg/jour doivent être évitées, car des posologies élevées d'enzyme ont été associées à la survenue d'une colopathie fibrosante. Chez le patient ayant des besoins élevés en enzymes, l'utilisation d'un anti-H2 ou d'un inhibiteur de la pompe à protons peut améliorer l'efficacité de l'enzyme.

Le régime comprend des calories et des protéines suffisantes pour promouvoir une croissance normale, 30 à 50% de plus que les apports nutritionnels conseillés habituels peuvent être nécessaires ( Apports alimentaires conseillés* pour certains macronutriments proposés par le " Food and Nutrition Board, Institute of Medicine of the National Academies " (USA)). Le régime comprend également des graisses en quantité de normale à élevée pour augmenter la densité calorique du régime, des suppléments multivitaminiques miscibles à l'eau en quantité double de l'apport quotidien recommandé, supplémentation en vitamine D3 (cholécalciférol) en cas de déficit en vitamine D; et supplémentation en sel au cours de la petite enfance et des périodes de stress thermique et de transpiration augmentée. Le nourrisson par des antibiotiques à large spectre et le patient qui a une atteinte hépatique ou des hémoptysies doivent recevoir un supplément de vitamine K. Des préparations artificielles particulières, contenant des hydrolysats de protéines et des triglycérides à chaîne moyenne, peuvent être utilisées au lieu du lait artificiel entier chez le nourrisson en cas de malabsorption sévère. Des suppléments de polymères de glucose et de triglycérides à chaîne moyenne peuvent être utilisés afin d'augmenter l'apport calorique.

Chez les patients chez qui l'on a des difficultés à maintenir un bon état nutritionnel, une supplémentation entérale par gastrostomie ou jéjunostomie peut rétablir une croissance normale et stabiliser la fonction pulmonaire ( Revue générale des apports nutritionnels). L'utilisation de stimulants d'appétit pour améliorer la croissance peut être utile chez certains patients.

Autres

Le diabète lié à la mucoviscidose est causé par une carence en insuline et partage des caractéristiques du diabète de type 1 et 2. L'insuline est le seul traitement recommandé. La prise en charge comprend un protocole insulinique, des conseils nutritionnels, un programme d'enseignement de l'autogestion du diabète, et de surveillance des complications microvasculaires. Le plan doit être exécuté en conjonction avec un endocrinologue qui a l'expérience du traitement de la mucoviscidoses et du diabète.

Le patient présentant une insuffisance cardiaque droite symptomatique doit être traité par diurétiques, restriction sodée et O2.

L'hormone de croissance humaine recombinante (rhGH) peut améliorer la fonction pulmonaire, augmenter la taille et le poids et la teneur minérale des os, et réduire les taux d'hospitalisation. Cependant, en raison de son coût et des inconvénients supplémentaires, la rhGH n'est pas couramment utilisée.

La chirurgie peut être indiquée en cas de bronchectasies ou d'atélectasies localisées ne pouvant être traitées efficacement par le traitement médicamenteux, en cas de polypes nasaux, de sinusite chronique, d'hématémèses dues à des varices œsophagiennes secondaires à une hypertension portale, de pathologie de la vésicule biliaire ou d'occlusion intestinale par volvulus ou invagination ne pouvant être réduite médicalement.

Des transplantations hépatiques ont été accomplies avec succès en cas d'hépatopathie parvenue à un stade terminal.

Des transplantations pulmonaires bilatérales à partir de donneurs décédés et des transplantations de lobes pulmonaires à partir de donneurs vivants ont été effectuées avec succès en cas d'atteinte pulmonaire évoluée.

La transplantation pulmonaire bilatérale en cas de maladie pulmonaire sévère est de plus en plus courante avec des chances de succès améliorées par l'expérience et les progrès techniques. Environ 50 à 60% de personnes sont en vie 5 ans après la transplantation des deux poumons et leur état s’est beaucoup amélioré.

Soins de fin de vie

Le patient et la famille doivent bénéficier d'entretiens attentionnés à propos du pronostic et sur les préférences quant aux soins au fur et à mesure de l'évolution, en particulier lorsque le patient témoigne de réserves de plus en plus limitées. La plupart des patients atteints de mucoviscidose en fin de vie sont de grands adolescents ou de jeunes adultes et sont responsables de leurs choix. Aussi, ils doivent être informés sur ce qu'il en est et sur ce qui peut être fait.

Une marque de respect à l'égard d'une personne qui vit avec la mucoviscidose est d'être certain qu'on lui fournit les informations et les possibilités de faire ses choix, y compris sur le fait d'avoir la possibilité de pouvoir décider comment et quand accepter de mourir. Souvent, une discussion à propos de la transplantation est nécessaire. En ce qui concerne la transplantation, le patient doit évaluer les avantages d'une survie plus longue grâce à la greffe, mais avec l'incertitude d'obtenir le greffon et de vivre avec une maladie (bien que différente) liée au fait de vivre avec un organe transplanté.

Le patient dont l'état de santé se détériore a besoin de discuter de la mort. Le patient et sa famille doivent savoir que la plupart du temps, la mort est en réalité douce et n'est pas profondément symptomatique. Le cas échéant, les psoins alliatifs, y compris la sédation suffisante, doivent être proposés pour permettre une fin paisible. Une stratégie utile à envisager par le patient est d'accepter l'essai pendant une durée limitée d'un traitement très agressif si nécessaire, mais d'accepter à l'avance les paramètres qui indiqueront le moment où ces mesures agressives devront être arrêtées (voir Instructions de ne pas réanimer et instructions de médecins pour les traitement de réanimation).

Points clés

  • La mucoviscidose est provoquée par l'une d'un grand nombre de mutations du gène codant pour une protéine appelée le régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), qui régule le transport de Na et de Cl à travers les membranes épithéliales.

  • Les principales complications touchent les poumons, avec des lésions des petites et des grandes voies respiratoires et des infections bactériennes chroniques et récurrentes, notamment par Pseudomonas.

  • D'autres conséquences majeures comprennent un dysfonctionnement du pancréas, conduisant à une malabsorption des nutriments et des vitamines avec comme conséquence, un trouble de la croissance et du développement, et, chez les patients âgés, un diabète.

  • Les mesures de dégagement des voies respiratoires (p. ex., drainage postural, percussions, vibrations, toux assistée) sont commencées au moment du diagnostic et effectuées régulièrement; un exercice aérobie régulier est recommandé.

  • Les antibiotiques sont administrés au début de toute exacerbation pulmonaire; la sélection des médicaments peut être fonction de la culture et des antibiogrammes.

  • L'alimentation doit être complétée par des enzymes pancréatiques, des vitamines à haute dose et 30 à 50% de plus de calories provenant principalement de la graisse.

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